Cystická fibróza je genetické onemocnění, které je nejčastěji spojováno s dýchacím systémem - abnormality plicních funkcí jsou pozorovány až u 90 procent pacientů. Cystická fibróza však také ovlivňuje zažívací a reprodukční systém, takže příznaky cystické fibrózy jsou velmi rozmanité a neprůkazné. Co je cystická fibróza, jak je diagnostikována a jaké jsou možnosti léčby?
Obsah
- Cystická fibróza: příčiny
- Cystická fibróza: genetický základ
- Cystická fibróza: příznaky a průběh
- Cystická fibróza a dýchací systém
- Cystická fibróza a trávicí systém
- Cystická fibróza a další orgány
- Cystická fibróza: diagnostika a monitorování
- Screening novorozenců na cystickou fibrózu
- Genetické testování cystické fibrózy
- Test potu
- Prenatální diagnostika u cystické fibrózy
- Cystická fibróza: monitorování
- Cystická fibróza: léčba
- Léčba cystické fibrózy
- Nové léky na cystickou fibrózu
- Nefarmakologická léčba cystické fibrózy
- Dieta při cystické fibróze
- Chirurgická léčba cystické fibrózy
- Budoucnost léčby cystické fibrózy
Cystická fibróza (cystická fibróza, latinsky. mukoviscidózacystická fibróza, CF, mucoviscoidóza, mucoviscidóza) je nevyléčitelné onemocnění genetického původu. Je to způsobeno mutací genu pro chloridový kanál, který se nachází v membránách buněk, které tvoří mnoho orgánů. Tato vada mění složení sekrece produkované buňkami.
Příznaky cystické fibrózy se týkají hlavně těch systémů, ve kterých dochází k nepřetržité produkci hlenu, tj.
- dýchací systém
- zažívací ústrojí
- rozmnožovací systém
Průběh onemocnění je progresivní a nejzávažnější komplikace se obvykle týkají plic.
Bohužel zatím neexistuje plně účinná kauzální léčba cystické fibrózy, ale výzkum nových terapií probíhá po celém světě.
Cystická fibróza: příčiny
Příčinou cystické fibrózy je genetický defekt proteinu CFTR, který tvoří chloridový kanál v plazmatické membráně. Úlohou tohoto kanálu je umožnit průchod chloridových iontů přes membránu. V buňkách produkujících hlen způsobuje vysunutí těchto iontů mimo buňku tažení molekul vody. Výsledkem je, že hlen je tenčí a méně lepkavý.
U cystické fibrózy je složení hlenu narušeno a jeho konzistence je hustá a lepkavá, což vede k obstrukci výstupních kanálků. Tato patologie postihuje jak žlázové buňky umístěné ve stěnách průdušek, tak v dalších orgánech (pankreas, játra, gastrointestinální trakt, genitální trakt).
V buňkách potních žláz změněný kanál brání zpětnému příjmu chloridových iontů uvnitř buněk. To má za následek významné zvýšení množství chloridů v potu. Stanovení jejich koncentrace je základem tzv test potu, který je jedním z testů prováděných při podezření na cystickou fibrózu.
Cystická fibróza: genetický základ
Cystická fibróza se v evropské populaci vyskytuje s frekvencí přibližně 1/2500 porodů.
Dědičnost tohoto onemocnění je autozomálně recesivní. To znamená, že chlapci i dívky mohou onemocnět.
Onemocnění se projevuje, když dojde k mutaci v obou alelách (variantách) genu kódujícího chloridový kanál.
Pokud je mutována pouze jedna varianta, je člověk zdravým nositelem mutace.
Riziko rozvoje onemocnění u dítěte dvou zdravých rodičů s nosičem je 1: 4.
Existuje mnoho různých mutací v genu pro chloridový kanál odpovědných za cystickou fibrózu. V závislosti na typu defektu genu má onemocnění různé formy závažnosti.
Cystická fibróza: příznaky a průběh
- Cystická fibróza a dýchací systém
Abnormality ve fungování dýchacího systému postihují více než 90% pacientů s cystickou fibrózou a současně vedou k nejzávažnějším komplikacím tohoto onemocnění.
Pacienti trpí chronickým kašlem, progresivní dušností a sníženou tolerancí zátěže.
Silný a lepkavý hlen zůstává v dýchacích cestách a blokuje jejich lumen, což omezuje průnik imunitních buněk a léků.
Tyto podmínky upřednostňují množení bakterií a rozvoj infekcí.
Opakovaná pneumonie a bronchitida jsou často způsobeny bakteriemi rodu Pseudomonas aeruginosakterý se vyznačuje vysokou odolností vůči antibiotikům.
Cystická fibróza je často spojována s polypy a chronickým zánětem v nosní dutině a vedlejších nosních dutinách. Typicky se vyskytuje hnisavý výtok z nosu, horečka a charakteristické bolesti hlavy.
Chronický zánět dýchacích cest vede k postupnému oslabování a destrukci jejich stěn, což má za následek postupné rozšiřování jejich lumenu (bronchiektázie) a plicní fibrózy.
Zvyšující se odpor v plicním oběhu způsobuje hypertrofii a přetížení pravé komory známé jako cor pulmonale.
Složkami chronické hypoxie jsou tzv držet prsty. Konečnou fází poškození plic je pokročilé respirační selhání.
- Cystická fibróza a trávicí systém
Příznaky cystické fibrózy z trávicího systému se týkají jak parenchymálních orgánů (slinivka, játra), tak lumen trávicího traktu (střeva).
Jedním z prvních příznaků cystické fibrózy může být prodloužená žloutenka a opožděné darování mekonia novorozencem. Střevní obstrukce silným mekoniem může způsobit obstrukci mekonia novorozence.
Střevní obstrukce způsobená tvrdými stolicemi se u starších pacientů nazývá Distální intestinální obstrukční syndrom (DIOS), syndrom distální intestinální obstrukce.
Mezi příznaky patří retence stolice, zvracení a bolesti břicha a charakteristický vzorec hladin tekutin na rentgenovém vyšetření břicha.
Blokování pankreatických kanálků silnou sekrecí v nich zachycuje trávicí enzymy, které postupně ničí tkáň pankreatu a vedou k opakovanému zánětu. Enzymy pankreatu nedosahují svého cílového místa (tenkého střeva) a nemohou správně plnit své funkce. To způsobuje poruchy trávení a vstřebávání tuků a sacharidů.
Nutriční nedostatky zpomalují růst a vývoj dítěte.
Snížení absorpce bílkovin může vést k generalizovanému edému.
Nedostatek vstřebávání tuků brání vstřebávání vitamínů v nich rozpustných - vitamin A, vitamin D, vitamin E a vitamin K.
Nestrávené tuky jsou příčinou tzv tučné stolice - mají mastnou strukturu a zápach.
Postupné ničení slinivky břišní může mít za následek endokrinní selhání a snížení produkce inzulínu.
Důsledkem těchto poruch je sekundární diabetes. Odhaduje se, že cukrovka se vyvíjí přibližně u 30% pacientů s cystickou fibrózou před 30. rokem života.
Poruchy sekrece a složení žluči vedou k rozvoji onemocnění žlučových kamenů. Chronická cholestáza způsobuje sekundární poškození jater a může způsobit tzv biliární cirhóza.
Blokování toku žluči zhoršuje příznaky malabsorpčního syndromu.
Přítomnost hustého hlenu ve střevech způsobuje nepříjemné bolesti žaludku. Stejně jako v dýchacích cestách se tento hlen stává prostředím pro růst bakterií.
Nadměrná kolonizace tenkého střeva se nazývá syndrom bakteriálního přerůstání (syndrom SIBO).
- Cystická fibróza a další orgány
Zvýšená hustota hlenu v genitálním traktu ženy může vést k problémům s plodností. Úplná neplodnost však postihuje častěji muže než ženy.
Typickým onemocněním reprodukčního systému doprovázejícím cystickou fibrózu u mužů je vrozená aplázie (nedostatečné vzdělání) chámovodu. I když jsou vas deferens dobře vyvinuté, mohou se, stejně jako ostatní orgány, zablokovat hustým hlenem. Časté je také snížení počtu spermií a / nebo motility spermatu.
Nadměrná ztráta soli potem vede k poruchám elektrolytů, což způsobuje změny ve fungování různých orgánů - svalová slabost, poruchy srdečního rytmu, snížení krevního tlaku.
Děti s cystickou fibrózou jsou obzvláště náchylné k dehydrataci
U některých pacientů jsou pozorovány poruchy srážení krve spojené se sníženou absorpcí vitaminu K. ve střevě. Exacerbace těchto příznaků může být také způsobena dysfunkcí jater, kde dochází k syntéze faktorů srážení plazmy.
Osteoporóza se může vyvinout podobným mechanismem způsobeným malabsorpcí vitaminu D.
Cystická fibróza: diagnostika a monitorování
- Screening novorozenců na cystickou fibrózu
Od června 2009 jsou všichni novorozenci v Polsku zahrnuti do screeningového programu pro cystickou fibrózu, který financuje ministerstvo zdravotnictví.
Umožňují rozpoznat nemoc dříve, než se objeví první příznaky. Test zahrnuje odebrání kapky krve z paty novorozence na speciální hedvábný papír a její následné laboratorní vyšetření.
Výsledek analýzy může být v normálním rozmezí - poté je test dokončen - nebo se od něj významně odchýlit.
V tomto případě jsou rodiče informováni o nutnosti provést další diagnostiku a léčbu na specializované klinice.
Pokud je výsledek krevního testu na hranici mezi normálem a patologií, odebere se druhý vzorek krve. Re-analýza umožňuje potvrdit nebo vyloučit vysokou pravděpodobnost onemocnění.
- Genetické testování cystické fibrózy
Dítě s abnormálním výsledkem screeningu, klinickými příznaky cystické fibrózy nebo s rodinnou anamnézou onemocnění by mělo být geneticky testováno.
Spočívá v hledání mutací v genu kódujícím protein CFTR. Aktuálně dostupné testy umožňují detekci asi 500 nejběžnějších mutací (z více než 1900 známých).
U pacientů se vzácnými mutacemi se může stát, že i přes přítomnost onemocnění bude genetický test negativní.
- Test potu
Test potu je relativně jednoduchý test, který měří koncentraci chloridových iontů v potu. Pacientovi je podán lék (pilokarpin) ke zvýšení sekrece potu potními žlázami.
Pozitivním výsledkem testu je koncentrace chloridových iontů nad 60 mmol / l ve dvou nezávislých měřeních.
Nediagnostickým výsledkem testu je koncentrace v rozmezí 30–60 mmol / l - v tomto případě by měl být pacient odeslán k ověřovacímu genetickému testu.
Koncentrace chloridů pod 30 mmol / l je negativní výsledek - další testy se provádějí pouze za přítomnosti typických příznaků cystické fibrózy.
Výsledek potního testu může být falešně pozitivní u pacientů s hormonálními poruchami (hypotyreóza, nedostatečnost nadledvin), poruchami příjmu potravy nebo jinými metabolickými chorobami.
V takových případech je důležité pečlivě analyzovat všechny klinické příznaky a provést další testy.
- Prenatální diagnostika u cystické fibrózy
Lidé, kteří plánují mít děti, mohou podstoupit genetické testování genové sekvence CFTR, které hodnotí riziko onemocnění jejich dětí. Měly by být brány v úvahu zejména za přítomnosti cystické fibrózy u jejich rodinných příslušníků.
Diagnostické možnosti během těhotenství zahrnují odběr choriových klků (odstranění fragmentů placenty) nebo amniocentézu (odběr vzorku plodové vody). Jedná se o invazivní metody, takže rozhodnutí o jejich provedení vyžaduje povědomí o riziku možných komplikací.
V případě těhotenství prováděného pomocí technik asistované reprodukce (in vitro) existuje možnost preimplantační diagnostiky. Spočívá v testování mutace genu CFTR v reprodukčních buňkách před oplodněním nebo v testování embrya před jeho implantací do dělohy.
Cystická fibróza: monitorování
Pacienti trpící cystickou fibrózou by měli být pravidelně vyšetřováni, aby bylo možné vyhodnotit stupeň progrese onemocnění a výskyt možných komplikací.
Standardem je zobrazování hrudníku (rentgen hrudníku nebo počítačová tomografie) i testy plicních funkcí (spirometrie).
Dalším testem, který hodnotí respirační účinnost pacienta, je pulzní oxymetrie.
Při každé kontrolní návštěvě by mělo být také odebráno sputum pro mikrobiologické testování. Typ mikroorganismu kolonizujícího dýchací cesty je klíčovým faktorem určujícím výběr režimu antibiotické léčby.
Orgány břišní dutiny (játra, slinivka, slezina) se hodnotí ultrazvukem. Dále jsou sledovány koncentrace laboratorních markerů dysfunkce těchto orgánů - jaterních enzymů a pankreatických enzymů.
Známkou zhoršeného trávení tuků je zvýšení jejich koncentrace ve stolici.
Pravidelně se také provádějí testy pro včasné odhalení cukrovky (glykémie nalačno a orální glukózový toleranční test - OGTT). Je velmi důležité neustále sledovat stav výživy.
Cystická fibróza: léčba
Dosud nebyla vynalezena žádná kauzální léčba cystické fibrózy.Dosud používané terapeutické metody byly zaměřeny na zmírnění účinků onemocnění, prodloužení přežití pacientů a zlepšení jejich kvality života.
V současnosti se velké naděje váží na skupinu moderních léků, které přímo ovlivňují defekt proteinu CFTR, který je základem cystické fibrózy.
Stále je velmi důležité provádět jak farmakologickou terapii, tak použití různých forem fyzioterapie, stravy a psychoterapie.
- Léčba cystické fibrózy
Při léčbě cystické fibrózy se používají následující skupiny léčiv:
- léky na ředění hlenu (tzv. mukolytika) ve formě aerosolů, jako je dornase alfa a hyperosmotické látky, které přitahují molekuly vody (hypertonický NaCl, mannitol)
- antibiotika, používaná jak profylakticky, tak při chronických infekcích a exacerbacích onemocnění. Léčba opakovaných respiračních infekcí je jednou z největších terapeutických výzev.
Antibiotika se podávají jak inhalačně (tobramycin, kolistin), tak orálně (azithromycin, ciprofloxacin).
Obzvláště důležitým problémem je léčba dlouhodobých bakteriálních infekcí Pseudomonas aeruginosa. Chronická podstata nemoci podporuje vývoj kmenů bakterií rezistentních vůči více léčivům - bronchodilatátory (zejména před vdechováním inhalačních antibiotik)
- nesteroidní protizánětlivé léky a / nebo glukokortikoidy ke snížení zánětu v plicích
- náhražky pankreatických enzymů (lipázy) a vitamínů rozpustných v tucích (A, D, E a K)
- bisfosfonáty při léčbě osteoporózy
Při vzniku cukrovky je nutný inzulín.
- Nové léky na cystickou fibrózu
Do skupiny nových léků používaných při léčbě cystické fibrózy patří tzv Modulátory proteinu CFTR: Lumacaftor, zvyšující množství proteinů CFTR v buněčné membráně, a Ivacaftor, zvyšující jejich účinek.
Oba léky lze použít pouze u pacientů s určitými mutacemi genu CFTR, protože pouze některé z nich reagují na tento typ terapie. Tyto léky lze použít v kombinované terapii.
Významnou nevýhodou těchto přípravků je velmi vysoká cena.
V současné době probíhají klinické studie, které hodnotí účinnost této skupiny léčiv a možnost jejich použití při cílené léčbě cystickou fibrózou.
Dosud dostupné výsledky naznačují zlepšení jak klinického stavu, tak i míry přežití pacientů.
- Nefarmakologická léčba cystické fibrózy
Kromě farmakologické terapie hrají nesmírně důležitou roli i další způsoby léčby. Patří jim:
- respirační rehabilitace, tj. různé fyzioterapeutické techniky (masáže, poklepání, vibrace), podporující vykašlávání hlenu zbývajícího v dýchacích cestách. Systematické odstraňování sekrecí usnadňuje dýchání, snižuje zánět a čistí dýchací cesty od bakterií, které v nich sídlí
- fyzická aktivita, doporučená pro všechny pacienty, s výjimkou nejzávažnějších případů
- dechová cvičení, jako je foukání do speciálních zařízení náustku, mobilizují sekreci a posilují dýchací cesty
- mechanická podpora dýchání během spánku (neinvazivní ventilace), prevence nočních poklesů koncentrace kyslíku v krvi
- kyslíkovou terapii v případě selhání dýchání
- preventivní očkování, včetně každoročního očkování proti chřipkovým virům
- Asistované reprodukční techniky u pacientů s problémy s plodností
Lidé s cystickou fibrózou by měli mít také psychologickou podporu
- Dieta při cystické fibróze
Cílem nutriční léčby pacientů s cystickou fibrózou je prevence podvýživy zajištěním dostatečného přísunu kalorií (120–150% normální denní energetické potřeby).
Strava by měla být bohatá na bílkoviny a tuky.
Měli byste se postarat o správné množství sodíku, které se v nadměrném množství neustále ztrácí potem.
Je důležité doplnit nedostatek vitamínů (A, D, E, K) a minerálů (zinek, selen) a přísun přípravků pankreatických enzymů.
Adekvátní hydratace a konzumace potravin bohatých na vlákninu pomáhají předcházet zácpě.
V případě extrémní podvýživy je třeba zvážit enterální nebo parenterální výživu.
- Chirurgická léčba cystické fibrózy
Chirurgická léčba je vyhrazena pro nejtěžší a nejsložitější stadia vývoje onemocnění.
Pokročilé respirační selhání, které nelze léčit standardními metodami, je indikací k transplantaci plic.
Mohou být také nutné další plicní zákroky, jako je lobektomie u závažných, komplikovaných infekcí nebo embolizace průdušek v případě masivního krvácení.
Pokročilá cirhóza jater může být indikací k transplantaci jater.
- Budoucnost léčby cystické fibrózy
Výzkum nových skupin léků, které mohou být použity při léčbě cystické fibrózy, stále probíhá. Hledáte látku:
- aktivace alternativních chloridových kanálů (např. analogy UTP)
- blokátory sodíkových kanálů (např. amilorid)
- účinně snižuje zánět v plicích
- proti kmenům bakterií rezistentních na více léčiv
Nadějí pro pacienty s cystickou fibrózou je výzkum genové terapie prováděný po celém světě, který spočívá v nahrazení poškozeného genu CFTR jeho správnou verzí.
Jako nosiče genu se používají adenoviry nebo liposomy (fosfolipidové vezikuly), které do nich po vstupu do buněk mají vnést správnou DNA.
Výsledky dosud provedených studií dosud neprokázaly účinnost zavedení této metody do standardních režimů léčby.
Probíhá hledání vylepšené léčby účinků cystické fibrózy, včetně nových nutričních formulací. Je testována účinnost suplementace probiotiky, vitamíny a vybranými aminokyselinami.
Vývoj technik molekulární biologie umožňuje posun terapeutických cílů od čistě symptomatické léčby k hledání metod přesné a individualizované terapie.
Bibliografie:
- „Cystická fibróza: současné terapeutické cíle a budoucí přístupy“ M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, online přístup
- „Monitorování adolescentů s cystickou fibrózou“ James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, on-line přístup
- „Pokroky v diagnostice a léčbě cystické fibrózy“ Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, s. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, nakladatelství MP
- Klinika léčby cystické fibrózy, Ústav matky a dítěte, 01-211 Varšava, 17A Kasprzaka St., Lipská budova, přízemí, gab. 25, tel. 22 32 77 231, 22 32 77 371
- Polská společnost pro boj s cystickou fibrózou
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, tel. Č. 18/267 60 60 ext. 331; 342, telefon / fax: 18/267 60 60 ext. 349, bezplatná linka pomoci: 800 8001169 - Nadace MATIO
30-507 Krakov, str. Celna 6, tel. 12 292 31 80
O autorovi
Přečtěte si více článků od tohoto autora
