Chronická myeloidní leukémie: příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Chronická myeloidní leukémie (CML) je chronické neoplastické onemocnění hematopoetického systému. Jaké jsou příčiny a příznaky chronické leukocytární leukémie? Jak probíhá léčba? A jaké jsou prognózy?

Chronická myeloidní leukémie (CML) myelosis leukaemica chronica) tvoří asi 15 procent všech leukémií.

Dospělí ním trpí mnohem častěji a u dětí je diagnostikován velmi zřídka.

Vrchol výskytu je mezi 45 a 55 lety, muži trpí chronickou myeloidní leukémií o něco častěji než ženy (1,3: 1). Jedná se o zhoubný novotvar, který se vyskytuje v populaci s frekvencí přibližně 1–2 / 100 000 osob / rok.

Jeho typickým rysem je klonální, patologický růst multipotentní kmenové buňky kostní dřeně, která se pod vlivem růstových faktorů transformuje do buněk granulocytového systému, tj. Leukocytů (bílých krvinek).

Stojí za zmínku, že nadprodukované granulocyty u pacientů s CML jsou funkčně účinné a udržují své funkce.

Chronická myeloidní leukémie: rizikové faktory pro CML

Známé rizikové faktory pro chronickou myeloidní leukémii zahrnují vystavení ionizujícímu záření a benzenu. Ve většině případů však etiologie není známa.

Chronická myeloidní leukémie: příčiny

V genomu 90-94 procent lidí trpících CML je detekován Philadelphia chromozom (Ph chromozom), který je výsledkem translokace mezi chromozomy 9 a 22, t (9,22).

Pomocí genetického testování je možné detekovat přítomnost fúzního genu, onkogenu BCR-Abl1, který je výsledkem této mutace.

Abnormální gen vede k syntéze defektního proteinu s aktivitou tyrosinkinázy. Fyziologicky hraje důležitou roli v tom, jak buňky vnímají impulsy, které řídí dělení, apoptózu, diferenciaci a zrání buněk kostní dřeně.

Protein bcr-abl, který je výsledkem mutace, vykazuje konstantní aktivitu tyrosinkinázy, což vede ke zvýšené a nekontrolované proliferaci klonu myeloidních kmenových buněk.

Chronická myeloidní leukémie: klinické formy

Existují dvě formy chronické myeloidní leukémie. Rozdělení úzce souvisí s přítomností chromozomu Philadelphia v genomu pacientů a jeho nepřítomností.

Asi 90-94% pacientů trpí typickou formou CML, ve které je popsán Philadelphia chromozom, zatímco 5% pacientů s atypickou CML není přítomno.

Tito pacienti mají horší prognózu, protože jsou rezistentní na standardní farmakologickou léčbu.

Chronická myeloidní leukémie: příznaky

V raných stádiích chronické myeloidní leukémie nejsou přítomny žádné charakteristické příznaky rakoviny. Drtivá většina pacientů se cítí dobře, má zdravou chuť k jídlu a udržuje si konstantní tělesnou hmotnost.

V této fázi vývoje lze podezření na onemocnění pouze na základě laboratorních změn v obecném krevním testu (morfologie), proto je tak důležité provádět pravidelné preventivní prohlídky.

Až v 50% případů je onemocnění zjištěno při rutinních prohlídkách objednaných praktickým lékařem.

V pozdějších stadiích chronické myeloidní leukémie se u pacientů začínají vyskytovat méně typická onemocnění, která jsou často podceňována, například:

• únava
• ztráta váhy
• Nadměrné pocení
• nízká horečka
• bolest kostí
• bolest břicha
• bodavý pocit v levém hypochondriu

V takovém případě byste měli urgentně navštívit svého praktického lékaře, který by měl s pacientem promluvit, vyšetřit ho a pokud to považuje za nutné, objednat laboratorní testy.

Lidé trpící onemocněním hematopoetického systému jsou léčeni odborným hematologem, jemuž by měl být doporučen lékař.

Mezi příznaky, které pacienti vykazují v pozdějším stadiu onemocnění, patří:

• neúmyslné hubnutí v relativně krátké době (kvůli zrychlenému metabolismu)
• nedostatek chuti k jídlu
• chronická únava, slabost, ospalost, lehká únava, snížená tolerance cvičení
• Nadměrné pocení
• horečka a horečka nízkého stupně bez zjevného důvodu
• opakující se infekce
• hepatomegalie, tj. zvětšení jater, které je hmatatelné při břišním vyšetření prováděném lékařem v pravé hypochondriální projekci
• splenomegalie, tj. zvětšení sleziny, které je hmatatelné při břišním vyšetření prováděném lékařem v projekci levého hypochondria. Může způsobit pichlavé bolesti v levé epigastrické oblasti. V průběhu chronické myeloidní leukémie může slezina dosáhnout velmi velkých rozměrů a dokonce dosáhnout stydké kosti (fyziologicky je pod levým hypochondriem, při břišním vyšetření není hmatatelná)

Chronická myeloidní leukémie: diagnóza

Laboratorní testy

Mezi typické rysy chronické myeloidní leukémie, které jsou popsány ve výsledcích laboratorních testů
patřit:

• Leukocytóza

Charakteristickým rysem chronické myeloidní leukémie, který okamžitě upoutá pozornost lékaře po obdržení výsledků obecného krevního testu (úplného krevního obrazu), je vysoká leukocytóza, tj. Zvýšené množství leukocytů (bílých krvinek) v periferní krvi.

Fyziologicky by se počet leukocytů měl pohybovat v rozmezí 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tisíc / µl), zatímco u lidí s CML se počet bílých krvinek obvykle pohybuje v rozmezí 20-50x109 / l (20–50 tis. / µl).

Stojí za zmínku, že CML je leukémie s nejvyšším počtem leukocytů (dokonce přes 500 000 / µl)!

Po obdržení těchto výsledků testu by měl rodinný lékař okamžitě odkázat pacienta na urgentní konzultaci s odborným hematologem a objednat obecný krevní test rozšířený o důkladnou analýzu počtu jednotlivých frakcí leukocytů (krevní obraz s nátěrem).

Typickým znakem CML je zvýšený počet dvou frakcí leukocytů - bazofilů (bazofilie) a eosinofilů (eosinofilie).

U pacientů s velmi vysokým počtem bílých krvinek a / nebo krevních destiček se mohou objevit příznaky související s leukostázou a tvorbou leukemické embolie, jako je cévní mozková příhoda, srdeční infarkt, poruchy zraku a také žilní trombóza.

• Přítomnost myeloblastů v periferní krvi

Fyziologicky jsou vysoké buňky přítomny pouze v kostní dřeni a nejsou popsány v periferní krvi.

Procento myeloblastů je jedním z kritérií, které definují stádium onemocnění. Přítomnost mezi 10 a 19% myeloblastů naznačuje fázi zrychlení onemocnění, zatímco> 20% informuje lékaře o blastické krizi.

• Anémie

Normální, zvýšený nebo snížený počet krevních destiček v závislosti na stadiu onemocnění.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové v krevním séru - je výsledkem zvýšeného buněčného metabolismu v průběhu proliferativního onemocnění.

• Zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH)

Je výsledkem zvýšeného buněčného metabolismu v průběhu proliferativního onemocnění.

Výrazně snížená aktivita alkalické fosfatázy v leukocytech (charakteristický rys CML, u jiných myeloproliferativních onemocnění je aktivita tohoto enzymu zvýšena).

• Fibróza kostní dřeně

Stává se to v pozdějším pokročilém stadiu onemocnění.

Vyšetření kostní dřeně

Pro stanovení diagnózy lékař nařídí histopatologické vyšetření kostní dřeně. Pro odběr kostní dřeně k vyšetření je třeba provést aspirační biopsii jehlou nebo perkutánní biopsii kostní dřeně, tj. Invazivní postupy prováděné v nemocničním prostředí.

• BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) zahrnuje sběr kostní dřeně pomocí specializované jehly se stříkačkou.
• Perkutánní biopsie kostní dřeně zahrnuje po předchozí anestezii kůží odebrání kostního fragmentu spolu s kostní dříví silnou, ostrou jehlou.

Nejčastěji se kostní dřeň odebírá z jedné z kyčelních kostí (tvoří pánev spolu s stydkými, sedacími a křížovými kostmi), konkrétněji ze zadní horní kyčelní páteře a hrudní kosti.

Metodou volby je aspirace kostní dřeně jemnou jehlou, avšak v některých případech tato metoda neposkytuje materiál pro testování kvůli fibróze kostní dřeně.

V tomto případě by měla být provedena perkutánní biopsie kostní dřeně.

Výsledky vyšetření kostní dřeně u pacientů s chronickou myeloidní leukemií ukazují bohatý obraz kostní dřeně s převahou granulocytového systému a přítomností zvýšeného množství prekurzorů granulocytopoetických látek („posun vlevo“, tj. Výskyt mladších forem myeloidních buněk v krvi).

Provedení aspirační biopsie s jemnou jehlou je nutné z důvodu potřeby posoudit procento blastů, což umožňuje určit stádium neoplastického onemocnění, a také provést cytogenetický test, během kterého se hodnotí karyotyp buněk kostní dřeně.

Cytogenetický a biomolekulární výzkum

Cytogenetický (materiál odebraný z kostní dřeně) a biomolekulární (materiál odebraný z periferní krve) u pacientů s chronickou myeloidní leukémií je považován za „zlatý standard“ v diagnostice a monitorování léčby.

Ukazuje přítomnost chromozomu Philadelphia a fúzního genu, onkogenu BCR-Abl1, který je výsledkem t mutace (9,22).

Má klíčový význam nejen při stanovení diagnózy rakoviny, léčebné metody a její prognózy, ale také při monitorování odpovědi na léčbu.

Na léčbu chronické myeloidní leukémie se dohlíží spočítáním počtu buněk, které obsahují chromozom Philadelphia.

Za úplnou cytogenetickou odpověď na léčbu se považuje stav, kdy se v testovaném materiálu nenacházejí žádné buňky Ph +, a částečná cytogenetická odpověď - když se počet buněk Ph + pohybuje v rozmezí 1 až 35%.

Chronická myeloidní leukémie: klinické fáze typické formy

Chronická myeloidní leukémie má třífázový průběh. Existují 3 fáze postupu nemoci:

1. chronická fáze (stabilní chronické období)
   V této fázi je onemocnění obvykle tajné, bez typických klinických příznaků. Pacienti si mohou všimnout únavy, nočního pocení nebo snížené tolerance cvičení. V této fázi vývoje neoplastických onemocnění je diagnostikováno 85% pacientů, což je příznivá prognóza. Trvá to v průměru 3–5 let.
2. fáze zrychlení (doba zrychlení)
   Toto období onemocnění je diagnostikováno, když procento myeloblastů v periferní krvi podle WHO je mezi 10 a 19%. U pacientů se objeví první klinické příznaky neoplastického onemocnění, jako je zvětšení sleziny, horečka, leukocytóza, anémie a trombocytopenie. Medián přežití pacientů v této fázi onemocnění je 1–2 roky.
3. blastická fáze (límec, blastická krize)
   Třetí stupeň onemocnění je charakterizován procentem> 20% myeloblastů a promyelocytů v periferní krvi (dřívější kritérium je> 30%). Průběh blastické krize je těžký, podobný akutní leukémii, která se vyznačuje rezistencí na léčbu, špatnou prognózou a obvykle fatální. Medián přežití pacientů je 3–6 měsíců. Podle literatury kouření výrazně urychluje nástup blastické krize u lidí trpících chronickou myeloidní leukémií!

KRITÉRIA PRO DIAGNOSTIKU FÁZE ZRYCHLENÍ A BLASTICKÝ PRŮCHOD CHRONICKÉHO LEELONOMU PODLE SVĚTOVÉ ZDRAVOTNÍ ORGANIZACE (KDO)

KRITÉRIA ZRYCHLOVACÍ FÁZE (přítomnost> = 1 příznak)

• Výbuchy periferní krve nebo kostní dřeně 10-19%
• bazofilie> = 20%
• trombocytopenie <100 000 / ul
• trombocytémie> 1mn / µl (refrakterní k léčbě)
• klonální cytogenetická evoluce (další chromozomální aberace)
• zvětšení sleziny nebo leukocytóza refrakterní k léčbě

KRITÉRIA PRO PRŮBĚH BLASTU (přítomnost> = 1 příznak)

• procento výbuchu> = 20%
• infiltruje extramedulární leukémii

KRITÉRIA PRO DIAGNÓZU ZRYCHLOVACÍ FÁZE A BLASTICKÝ PŘERUŠENÍ CHRONICKÉ LEUKÉMIE ELN (Evropská síť pro leukémii)

KRITÉRIA PRO ZRYCHLOVACÍ FÁZE

• 15-29% výbuchů v krvi nebo kostní dřeni
• 30% blastů a promyelocytů v krvi nebo kostní dřeni celkem, ale <30% samotných blastů
• procento bazofilů v periferní krvi nebo kostní dřeni> = 20%
• dlouhodobá trombocytopenie <100 G / l nesouvisející s léčbou
• vznik klonální evoluce v Ph (+) buňkách

KRITÉRIA PRO FÁZOVOU FÁZU

• blasty tvoří> = 30% leukocytů periferní krve nebo jaderných buněk dřeně
• množení extramedulárního výbuchu

HODNOCENÍ RIZIKA POSTUPU U PACIENTŮ S CHRONICKÝM MEAT LEATHERISMEM

Riziko progrese chronické myeloidní leukémie je hodnoceno pomocí Hasfordova vzorce, který bere v úvahu věk pacienta, velikost sleziny pod klenbou, procento bazofilů (bazofilů), procento eosinofilů a počet krevních destiček. Na základě výsledků se rozlišují tři skupiny pacientů: nízké, střední a vysoké riziko progrese onemocnění.

Chronická myeloidní leukémie: léčba

Existuje několik metod léčby chronické myeloidní leukémie, odborný hematolog rozhodne, jaký léčebný režim je pro pacienta vhodný, s přihlédnutím k jeho věku, zdravotnímu stavu, indexu rizika a dostupnosti léků. Cílem terapie je dokončit léčbu nebo dosáhnout co nejdelšího přežití.

• Transplantace kostní dřeně

Alogenní transplantace kostní dřeně se nejčastěji provádí po myeloablativní léčbě. Je to jediný způsob terapie, který dává pacientovi šanci na úplné uzdravení.

Příjemcům je transplantována kostní dřeň odebraná od dárce stejného druhu, nejčastěji od rodiny a příbuzných. Při absenci příbuzných, kteří mohou darovat kostní dřeň k transplantaci, je možná také transplantace od osob, které nejsou ve spojení, bohužel je takového dárce těžké najít.

Podmínkou kvalifikace pro alogenní transplantaci kostní dřeně je věk pacienta pod 55-60 let. stáří.

V literatuře se uvádí, že nejlepších výsledků v léčbě chronické myeloidní leukémie se dosáhne, když je transplantace kostní dřeně provedena v prvním roce onemocnění, v první chronické fázi, a dárcem je sourozenec pacienta v souladu s hlavním histokompatibilním komplexem HLA (Human Leukocyte Antigens). .

Tato metoda léčby je považována za nejpřínosnější pro pacienty, pokud je použita v časných stádiích CML.

Pravděpodobnost vyléčení se odhaduje na 40–70% při transplantaci kostní dřeně v chronické fázi onemocnění, 10–30% během akcelerační fáze a méně než 10% během blastické fáze (ta je pak zatížena vysokým rizikem úmrtí).

Stojí za zmínku, že transplantace kostní dřeně je zatížena řadou komplikací, z nichž v praxi je nejčastější Graft versus Host Disease (GvHD).

Je hlavní příčinou úmrtí u lidí léčených touto metodou. Ukázalo se, že pravděpodobnost akutní GvHD u ​​pacientů po transplantaci kostní dřeně je 47% a u chronických pacientů - 52%.

• Farmakoterapie

Imatinib (blokátor tyrosinkinázy)

Je to lék volby u pacientů, u kterých není transplantace kostní dřeně z různých důvodů možná.

Interferon alfa

Je to lék používaný u pacientů s typickou formou chronické myeloidní leukémie. Bylo prokázáno, že u 30% pacientů ve srovnání s léčbou hydroxykarbamidem způsobuje dlouhodobou, vysokou cytogenetickou odpověď a prodlužuje život pacientů v průměru o 20 měsíců. Často se používá v kombinaci s cytarabinem nebo hydroxymočovinou.

Hydroxykarbamid (hydroxykarbamid)

Léčivo používané v počáteční fázi léčby chronické myeloidní leukémie za účelem snížení množství leukemických buněk, jakož i při symptomatické a paliativní léčbě.Používá se také v případě, že pacient není způsobilý k transplantaci kostní dřeně kvůli zdraví, věku nebo komorbiditám a nedosáhl klinického zlepšení po léčbě interferonem alfa a imatinem.

• Leukaferéza

Leukaferéza je metoda okamžitého snížení počtu leukocytů v periferní krvi pomocí profesionálních odstředivých separátorů buněk.

Tato léčba se provádí pouze ve specializovaných centrech, které mají požadované vybavení. Spočívá v provedení dvou intravenózních vpichů do obou loktů po dezinfekci míst vpichu.

Celá periferní krev je odebrána ze žíly na jedné horní končetině do separátoru, kde jsou bílé krvinky odděleny od ostatních morfotických prvků krve a plazmy.

Na konci procedury se krev ochuzená o nadměrné množství leukocytů vrací do krve punkcí druhé horní končetiny.

Tato metoda se používá pouze ve výjimečných situacích, kdy se lékař chce vyhnout expozici specializované farmakologické léčbě, např. Během těhotenství, a v případě velmi vysoké leukocytózy, která představuje riziko leukemické embolie.

Tento postup je však nákladný a technicky komplikovaný, a proto se v praxi používá jen zřídka.

Chronická myeloidní leukémie: hodnocení remise a sledování

Nejen během léčby, ale také po ukončení léčby je velmi důležité zůstat v neustálém kontaktu s hematologem, který léčbu ošetřuje, a provádět předepsané následné testy.

Jedná se o testy krevního obrazu, biochemické testy (k posouzení možné toxicity a účinků na játra), cytologické a cytogenetické testy kostní dřeně a molekulární testy množství transkriptu BCR / ABL.

Hodnocení molekulární remise se provádí každé 3 měsíce v prvním roce léčby a poté každých 6 měsíců v následujících letech, zatímco pacient je stále v remisi.

Chronická myeloidní leukémie: diferenciace

Chronická myeloidní leukémie by měla být odlišena od jiných forem myeloproliferativních novotvarů, od fibrózy kostní dřeně, leukemických reakcí, chronické neutrofilní leukémie a chronické myelomonocytické leukémie. V těchto chorobných stavech se však chromozom Philadelphia nenachází!

Chronická myeloidní leukémie: prognóza

Medián přežití lidí s chronickou myeloidní leukemií je přibližně 3–6 let. Po transplantaci kostní dřeně je 10leté přežití pozorováno přibližně u 55% pacientů.

30% pacientů, kteří dostávali pouze farmakologickou chemoterapii, žije 5 let po ukončení léčby (průměrná doba přežití pacientů léčených hydroxykarbamidem je 3-4 roky).

Úplné uzdravení je možné pouze po alogenní transplantaci kostní dřeně. Je velmi důležité diagnostikovat neoplastické onemocnění v rané fázi a ihned zahájit léčbu ve specializovaném centru.