Yondelis

1 injekční lahvička obsahuje 0,25 mg nebo 1 mg trabektedinu. Lék obsahuje sacharózu.

Akce

Protinádorová aktivita trabektedinu je vazbou na velkou drážku DNA a ohnutím šroubovice do hlavní drážky, čímž se uvolňuje kaskáda událostí ovlivňujících celou řadu transkripčních faktorů, vazebných proteinů DNA a opravných drah DNA, což vede k narušení buněčného cyklu. Léčivo vykazuje antiproliferativní aktivitu in vitro a in vivo proti řadě lidských rakovinných buněčných linií a experimentálních nádorů, včetně maligních sarkomů, rakoviny prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny vaječníků a maligního melanomu. Lék se váže na plazmatické bílkoviny v 94-98%. Terminální poločas je 180 hodin. Léčivo se vylučuje z těla stolicí a ledvinami.

Dávkování

Lék by měl být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie. Použití léku by mělo být omezeno na kvalifikované onkology nebo jiné zdravotnické pracovníky specializované na podávání cytotoxických léků. Lék by měl být podáván intravenózně centrálním žilním katétrem. Sarkom měkkých tkání: doporučená dávka je 1,5 mg / m2. podáván jako intravenózní infuze trvající 24 hodin s 3týdenní přestávkou mezi cykly. Rakovina vaječníků: doporučená dávka je 1,1 mg / m2 jednou za 3 týdny podávaná infuzí po dobu 3 hodin bezprostředně po podání PLD v dávce 30 mg / m2; první dávka se podává rychlostí ne více než 1 mg / minutu, aby se minimalizovalo riziko infuzní reakce PLD; při absenci reakce na infuzi mohou být následující infuze PLD podávány po dobu 1 hodiny (podrobnosti o podávání viz Souhrn údajů o přípravku PLD). Všichni pacienti by měli dostávat kortikosteroidy, např. 20 mg dexamethasonu, intravenózně 30 minut před podáním PLD (kombinovaná léčba) nebo lékem (monoterapie). Před každým podáním léku musí pacienti splnit základní kritéria popsaná v poli Preventivní opatření. Pokud se kdykoli mezi cykly vyskytnou následující příhody, měla by být dávka během následujících léčebných cyklů snížena: neutropenie 2 trvající déle než 5 dní nebo spojená s horečkou nebo infekcí; trombocytopenie 3; zvýšení bilirubinu> ULN a / nebo alkalické fosfatázy> 2,5 x ULN; Zvýšení AST nebo ALT> 2,5násobek ULN (monoterapie) nebo> 5násobek ULN (kombinovaná léčba) nevyřeší se do 21. dne a jakékoli další nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (např. Nauzea, zvracení, únava) ). Snížení dávky by mělo být provedeno následovně: sarkom měkkých tkání - počáteční dávka: 1,5 mg / m2, první snížení: 1,2 mg / m2, druhé snížení: 1 mg / m2; rakovina vaječníků - počáteční dávka: trabektedin 1,1 mg / m2, PLD 30 mg / m2, první snížení: trabektedin 0,9 mg / m2, PLD 25 mg / m2, druhé snížení: trabektedin 0 , 75 mg / m2, PLD 20 mg / m2 Pokud je nutné další snížení dávky, mělo by se zvážit přerušení léčby. Po snížení dávky z důvodu toxicity se nedoporučuje zvyšovat dávku v následujících cyklech. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos. Rutinní úpravy dávky se nedoporučují u starších pacientů a u mírné nebo středně závažné poruchy funkce ledvin. Lék se nesmí používat u pacientů s renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml / min v monoterapii a <60 ml / min v kombinované léčbě). U pacientů s poruchou funkce jater může být nutná úprava dávkování.

Indikace

Pokročilý sarkom měkkých tkání po selhání léčby antracykliny a ifosfamidem nebo po léčbě pacientů nezpůsobilých k léčbě těmito léky. Indikace vycházejí hlavně z výsledků získaných u pacientů s liposarkomem a leiomyosarkomem. Přípravek v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (PLD) je indikován k léčbě pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků citlivým na platinu.

Kontraindikace

Přecitlivělost na trabektedin nebo jiné složky přípravku. Souběžná závažná nebo nekontrolovaná infekce. Období kojení. Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici.

Opatření

Léčba přípravkem by měla být používána, pouze pokud jsou splněna následující kritéria: absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 / mm3; počet krevních destiček ≥ 100 000 / mm3; bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN); alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN (pokud by mohlo být zvýšení kostního původu, je třeba zvážit jaterní 5-nukleotidázové izoenzymy nebo GGT); albumin ≥ 25 g / l; ALT a AST ≤2,5 x ULN; clearance kreatininu ≥30 ml / min (monoterapie), kreatinin v séru ≤1,5 ​​mg / dL (≤132,6 µmol / l) nebo clearance kreatininu ≥60 ml / min (kombinovaná léčba); kreatinkináza ≤2,5 x ULN; koncentrace hemoglobinu ≥ 9 g / dL. Nesmí se používat u pacientů, kteří nesplňují kritéria pro zvýšené hladiny bilirubinu, clearance kreatininu, počet neutrofilů a trombocytů a kreatinkinázu. U pacientů se zvýšením AST, ALT a alkalické fosfatázy mezi cykly může být nutné snížit dávku. Výše uvedené podmínky musí být splněny také před opětovným podáním léku, jinak by mělo být podávání léku odloženo až o 3 týdny, dokud nebudou tato kritéria splněna. Další pozorování by měla být prováděna jednou týdně během prvních dvou léčebných cyklů a alespoň jednou mezi podáváními léků v následujících léčebných cyklech. parametry. Pacienti s klinicky významnými onemocněními jater, jako je aktivní chronická hepatitida, musí být pečlivě sledováni a dávka musí být podle potřeby upravena. Vzhledem k riziku neutropenie a trombocytopenie u pacientů s horečkou by měla být okamžitě zahájena aktivní podpůrná léčba. Antiemetická profylaxe kortikosteroidy (např. Dexamethason) by měla být používána u všech pacientů. V případě rhabdomyolýzy (obvykle kvůli myelotoxicitě, závažným abnormalitám jaterních testů a / nebo selhání ledvin nebo selhání více orgánů) je třeba podat rychlá podpůrná opatření, jako je intravenózní hydratace, alkalizace moči a dialýza - léčba by měla být vysazena, dokud se pacient úplně nezotaví. . Je třeba postupovat opatrně, jsou-li současně s trabektedinem podávány léky spojené s rhabdomyolýzou (např. Statiny). Aby se zabránilo závažné reakci v místě vpichu, doporučuje se lék podávat spíše do centrální žíly než do periferní. Doporučuje se sledovat klinické příznaky, příznaky a příznaky srdeční činnosti u pacientů. Kromě toho se doporučuje monitorování ejekční frakce levé komory (LVEF) před zahájením léčby a pravidelně během léčby, zejména u pacientů s rizikem kardiomyopatie v důsledku předchozí expozice antracyklinům nebo u pacientů se známkami zhoršení srdeční funkce. Pokud se objeví příznaky syndromu možného úniku kapilár (CLS), jako je nevysvětlitelný edém s hypotenzí nebo bez hypotenze, je třeba přehodnotit hladiny sérového albuminu. Náhlý pokles hladiny albuminu může naznačovat CLS a léčba trabektediny by měla být přerušena. Je třeba se vyhnout současnému podávání s potenciálními inhibitory enzymu CYP3A4. Je třeba postupovat opatrně, jsou-li současně s trabektedinem podávány léky spojené s jaterní toxicitou, protože riziko takovéto toxicity může být vyšší. Použití trabektedinu s fenytoinem nebo vakcínami, které oslabují játra, se nedoporučuje a trabektedin je zvláště kontraindikován v případě vakcíny proti žluté zimnici. Bezpečnost a účinnost léku u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena - nepoužívejte. Lék obsahuje sacharózu - nepoužívejte u pacientů s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy nebo nedostatkem sacharázy-isomaltázy.

Nežádoucí aktivita

Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1% pacientů léčených doporučeným režimem pro sarkom měkkých tkání. Velmi časté: zvýšení kreatinkinázy v krvi (stupeň 3-4 = 4%), zvýšení kreatininu v krvi, snížení krevního albuminu; neutropenie (stupeň 3 = 26%, stupeň 4 = 24%), trombocytopenie (stupeň 3 = 11%, stupeň 4 = 2%), anémie (stupeň 3 = 10%, stupeň 4 = 3%), leukopenie; Bolest hlavy; zvracení (stupeň 3-4 = 6,5%), nauzea (stupeň 3-4 = 6%), zácpa (stupeň 3-4) Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientek s rakovinou vaječníků randomizovaných k léčbě trabektedinem 1 1 mg / m2 a PLD 30 mg / m2 nebo PLD 50 mg / m2.Velmi časté: neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie; nevolnost, zvracení, zácpa, stomatitida, průjem; Palmar-plantární erytrodysestézie, alopecie; anorexie; únava, astenie, mukozitida, horečka; hyperbilirubinemie, zvýšení ALT, AST a γ-glutamyltransferázy. Časté: zvýšení kreatinkinázy v krvi; febrilní neutropenie; bolest hlavy, poruchy chuti; dušnost; bolest břicha, dyspepsie; vyrážka, nadměrná pigmentace kůže; hypokalémie. Méně časté: Syndrom kapilárního úniku (CLS).

Těhotenství a kojení

Nepoužívejte během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Droga může způsobit vážné vrozené vady. Pokud se lék užívá během těhotenství, měla by být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod a měla by být pečlivě sledována. Pokud je trabektedin podáván na konci těhotenství, novorozenci by měli být pečlivě sledováni kvůli možným nežádoucím účinkům. Kojení je během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení kontraindikováno. V průběhu léčby musí muži v plodném věku a ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci po dobu dalších 3 měsíců u žen po léčbě a v případě oplodnění ihned informovat svého lékaře a po dobu dalších 5 měsíců u mužů po léčbě. Trabektedin může mít genotoxické účinky. Před zahájením léčby může být mužům doporučeno, aby poradili o uchování spermií.

Komentáře

Během léčby trabektedinem je třeba pravidelně sledovat funkci jater a ledvin. Krevní obraz, procentuální vzorec a počet krevních destiček by měl být vyšetřen před léčbou, jednou týdně během prvních dvou cyklů, a poté testován jednou mezi jednotlivými cykly. Je třeba se vyvarovat současného užívání trabektedinu a pití alkoholu. Pacienti, kteří pociťují únavu a / nebo astenii, nesmí řídit nebo obsluhovat stroje.

Interakce

Protože trabektedin je metabolizován hlavně CYP3A4, může současné podávání léků, které tento izoenzym inhibují (např. Ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klarithromycin, aprepitant), snížit metabolismus a zvýšit hladinu trabektedinu v těle. Je-li nutné současné užívání těchto léků, je bezpodmínečně nutné pečlivě sledovat příznaky toxicity. Současné užívání trabektedinu se silnými induktory tohoto enzymu (např. Rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) může snížit systémovou expozici trabektedinu. Vzhledem k hepatotoxicitě léčiva je třeba se během léčby trabektedinem vyvarovat konzumace alkoholu. Současné užívání inhibitorů P-gp, např. Cyklosporinu nebo verapamilu, může změnit distribuci a / nebo eliminaci trabektedinu - používejte opatrně.

Přípravek obsahuje látku: trabektedin