Filadelfský chromozom vzniká jako výsledek spontánní mutace, která nastane náhodně. Objev chromozomu Philadelphia byl prvním důkazem v historii medicíny, že genetika byla spojena s rozvojem rakoviny. Co je to chromosom Philadelphie? Jaké nemoci může doprovázet? Jaké jsou účinky chromozomu Philadelphia?
Obsah
- Jak je organizován lidský genetický materiál? Co jsou to chromozomy?
- Co je to chromosom Philadelphie?
- Proč vzniká Philadelphia chromozom?
- Filadelfský chromozom a neoplastické procesy
- Úloha chromozomu Philadelphia v diagnostice a léčbě leukémií
Filadelfský chromozom je porucha organizace lidského genetického materiálu spojená s predispozicí k rozvoji rakoviny krve - leukémií. V roce 1959 dva američtí vědci pracující ve Filadelfii studovali krevní buňky pacientů trpících chronickou myeloidní leukémií (CML). Při provádění experimentů si všimli přítomnosti abnormálně zkrátených chromozomů. Tato odlišnost, typická pro některé hematologické malignity, byla později nazývána chromozom Philadelphie.
Jak je organizován lidský genetický materiál? Co jsou to chromozomy?
Než se budeme zabývat podrobným popisem chromosomu Philadelphia, stojí za to krátce představit správnou organizaci lidského genetického materiálu.
Každá buňka v našem těle má genetický kód - dvojitý řetězec DNA, který obsahuje všechny informace potřebné pro správný vývoj a činnost této buňky. Není těžké uhodnout, že množství těchto informací je obrovské, díky čemuž je řetězec DNA nepředstavitelně dlouhý. DNA v této formě by neměla šanci zapadnout do buněčného jádra - proto musí být speciálně stlačena a zabalena. Tyto pevně zkroucené „svazky“ DNA se nazývají chromozomy.
Správně každá buňka obsahuje sadu 23 párů chromozomů pro celkem 46 chromozomů. V každém páru je jeden chromozom zděděn od matky a druhý od otce. Poslední pár chromozomů se nazývá pohlavní chromozomy - jedná se o chromozomy XX u žen a chromozomy XY u mužů.
Každý chromozom má celou řadu genů, které lze v daném okamžiku v závislosti na potřebách těla aktivovat nebo deaktivovat. Které geny jsou v aktivovaném stavu, se promítají do skutečné aktivity buňky - ať už se v tuto chvíli množí, produkuje proteiny nebo odpočívá.
Lidská DNA zabalená v chromozomech zůstává neustále používána - neustále kontroluje aktivitu buňky. DNA může být během denních procesů buněčného jádra pozměněna a poškozena. Takovým změnám v genetickém materiálu se říká mutace.
Mutace mohou mít různé velikosti a důsledky. Určité minimálně distribuované mutace často nemají žádný vliv na život buněk. Velké mutace, které mění strukturu celých chromozomů, se nazývají strukturní chromozomální aberace.
Buňka má celou řadu obranných systémů, které neustále odstraňují vznikající mutace. Bohužel kvůli některým faktorům (například stárnutí těla nebo faktorům prostředí, jako je ionizující záření) mohou být systémy pro opravu DNA neúčinné. V takové situaci se mutace stává trvalou a může vést k rozvoji genetického onemocnění.
Co je to chromosom Philadelphie?
Philadelphia chromozom je příkladem poruchy struktury chromozomu. Za jeho vznik je zodpovědná vzájemná translokace, tj. Typ mutace, při které se dva chromozomy lámou a navzájem si vyměňují fragmenty svých paží.
Philadelphia chromozom se tvoří, když dochází k výměně mezi chromozomem 9 a 22. Reciproční translokace vede k prodloužení chromozomu 9 a ke zkrácení chromozomu 22.
V důsledku cytogenetického vyšetření je přítomnost chromozomu Philadelphia v buňkách schematicky označena t (9; 22) (q34; q11) - tato zkratka označuje výměnu specifických fragmentů dlouhých ramen (q) mezi chromozomy 9 a 22.
Proč vzniká Philadelphia chromozom?
Ačkoli je chromozom Philadelphia genetickou poruchou, není to dědičná vlastnost. Philadelphia chromozom je tvořen jako výsledek spontánní mutace, která se vyskytuje náhodně - není známo, proč se vyskytuje u některých lidí a u jiných.
Jediným faktorem prostředí, u kterého bylo prokázáno, že je spojen se zvýšeným rizikem tvorby Philadelphia chromozomů (stejně jako jiných genomových změn), je vystavení ionizujícímu záření.
Filadelfský chromozom a neoplastické procesy
Nyní, když víme, jak se vytváří chromosom Philadelphia, stojí za to se ptát: jaké jsou účinky jeho přítomnosti v buňce? Nahrazení fragmentů chromozomů má bohužel kromě změny jejich vzhledu i mnohem vážnější následky.
Zde je třeba poznamenat, že specifické fragmenty genetického materiálu se přenášejí mezi chromozomy. V případě chromozomu Philadelphia je gen BCR přenesen z chromozomu 22 do oblasti genu ABL, který se nachází na chromozomu 9. Tímto způsobem je vytvořen takzvaný fúzní gen, tj. Vytvořen spojením dvou genů.
Gen ABL patří do jedinečné skupiny genů nazývaných protoonkogeny. Za normálních podmínek zůstává jeho funkce pod neustálým dohledem - gen je neustále „hlídán“, aby nedocházelo k jeho přílišné aktivaci. Kombinace genů BCR-ABL způsobuje ztrátu této kontroly. ABL se pak stává onkogenem - tedy genem, který vede k rakovině.
Nově vytvořený gen BCR-ABL vede k nepřetržité produkci proteinu, který má obrovský dopad na aktivitu buňky. Tento protein vede k nepřetržitému a rychlému množení buněk, které jsou mimo jakoukoli kontrolu. Tyto buňky navíc přestávají přirozeně umírat a stávají se „nesmrtelnými“.
Spojujeme tento popis chování buněk s rakovinou. A správně, protože chromosom Philadelphia je jedním z geneticky podmíněných mechanismů vývoje leukémie.
Tvorba leukémie je spojena s nekontrolovaným množením bílých krvinek. Filadelfský chromozom přítomný v progenitorových buňkách v kostní dřeni produkuje obrovské množství leukocytů, které pak procházejí do krevního řečiště a mohou napadnout širokou škálu orgánů.
Nejběžnějším typem leukémie spojené s filadelfským chromozomem je chronická myeloidní leukémie (CML) - filadelfský chromozom je detekován u více než 90% pacientů s tímto onemocněním.
Pouhá přítomnost chromozomu Philadelphia není jediným základem pro kvalifikaci leukémie jako CML, protože se může vyskytnout také u jiných typů leukémie. Mezi ně patří mimo jiné:
- akutní lymfoblastická leukémie (ALL)
- (méně často) akutní myeloidní leukémie (AML)
- leukémie smíšeného typu
Úloha chromozomu Philadelphia v diagnostice a léčbě leukémií
Objev chromozomu Philadelphia otevřel řadu možností v diagnostice a terapii leukémií. Diagnóza a klasifikace typu leukémie je v současné době založena na několika typech výzkumu:
- periferní krevní obraz s nátěrem
- a studium buněk kostní dřeně
Díky pokroku v oblasti cytogenetické diagnostiky (schopnost prohlížet buňky pod mikroskopem s velmi velkým zvětšením) a molekulární diagnostiky (přímá analýza DNA) se v případě podezření na leukémii provádějí testy na chromozomu Philadelphia i na fúzní gen BCR-ABL. Potvrzení jejich přítomnosti je základem pro diagnostiku chronické myeloidní leukémie (CML).
Philadelphia chromozom, jak již bylo zmíněno dříve, lze nalézt také u jiných typů leukémie. Je to pak užitečný faktor při klasifikaci a ovlivňování volby terapie - konkrétní typ leukémie je definován jako:
- Ph (Philadelphia) -pozitivní
- nebo Ph-negativní
Pokud je přítomen chromozom Philadelphia, pacient je obvykle způsobilý pro cílenou terapii imatinibem a jeho deriváty (viz níže).
Kromě průlomu v objevu vztahu mutací chromozomů k vývoji hematologických rakovin vedl výzkum chromozomu Philadelphia a genu BCR-ABL k vývoji moderních, cílených metod protinádorové léčby.
Díky objevu proteinu - produktu genu BCR-ABL, který způsobuje nepřetržité nekontrolované množení buněk, byly vyvinuty nové skupiny léčiv. Tento protein se nazývá tyrosinkináza a nazývají se léky, které inhibují jeho aktivitu inhibitory tyrosinkinázy.
Imatinib byl prvním blokátorem tyrosinkinázy, který byl uveden na farmaceutický trh. Zlomovým bodem bylo použití tohoto léku při léčbě chronické myeloidní leukémie - lék je vysoce účinný a významně zlepšuje prognózu pacientů. V současné době je na trhu k dispozici více přípravků s mechanismem účinku analogickým imatinibu. Používají se mimo jiné u pacientů, u nichž imatinib neposkytl očekávanou odpověď.
Cytogenetika chromozomů Philadelphia je také užitečná při sledování průběhu onemocnění a hodnocení odpovědi na léčbu. Pokles počtu buněk s Philadelphia chromozomem v kostní dřeni naznačuje pozitivní odpověď na terapii.
Bibliografie:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- „Chromozom Philadelphie v leukemogenezi“ Zhi-Je Kang et.al, Chin J. Cancer. 2016, online přístup
- „Dědictví chromozomu Philadelphia“ Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. srpna; 117 (8), online přístup
Přečtěte si více článků od tohoto autora
