Homocystinurie je vzácné, geneticky podmíněné metabolické onemocnění, při kterém je metabolismus aminokyseliny methioninu abnormální. Jaké jsou příčiny a příznaky homocystinurie? Je možné to léčit?
Homocystinurie je genetické onemocnění, které se dědí autozomálně recesivně a je nejčastěji způsobeno mutací genu CBS a méně často mutacemi genů MTHFR, MTR, MTRR a MMADHC.
K této mutaci dochází s frekvencí 1: 160 000 narozených. Toto onemocnění postihuje muže i ženy. Nejčastěji se vyskytuje v Irsku, Německu, Norsku, Kataru.
Homocystinurie je přítomnost deficitu cystathionin beta-syntázy (mutace v genu CBS, bylo registrováno přibližně 160 různých mutací) v játrech nebo porucha přeměny homocysteinu na methionin (mutace v genech), což má za následek zvýšení hladiny homocysteinu v krvi a moči a zvýšení hladiny methioninu . Cystathionin je enzym zapojený do reakce, který za účasti pyridoxinu (vitamin B6) přeměňuje homocystein na cystein.
Akumulace homocysteinu v krvi je pro člověka toxická. Epitel je poškozen, což způsobuje abnormality v pojivové tkáni, kostní tkáni, centrálním nervovém systému a očních tkáních.
Kromě toho existují poruchy srážení, objevují se krevní sraženiny v cévách, které často vedou k plicní embolii, infarktu, mrtvici atd.
Lidé s homocystinurií jsou náchylní k nedostatku kyseliny listové a vitaminu B 12.
Homocystinurie: příznaky
Děti s homocystinurií, navzdory svému normálnímu fenotypu při narození, vykazují rysy opožděného vývoje: přibírají na váze, vykazují růstový nedostatek ve vztahu ke svým vrstevníkům, jak nemoc postupuje. Onemocnění je variabilní, u jedné osoby mírné a u druhé těžké.
Mohou se objevit oční příznaky:
- krátkozrakost
- subluxace čočky
- šedý zákal
- atrofie zrakového nervu
- glaukom
- oddělení sítnice
- chvění duhovek
Kosterní příznaky se projevují vadami držení těla a abnormalitami ve struktuře hrudníku (trychtýřovitý, konvexní hrudník), přítomností osteoporózy, která zvyšuje riziko patologických zlomenin.
Prodloužené končetiny, štíhlé, „pavoučí“ prsty, dutá noha, vysoké, „gotické“ patro, vyvinuté, tuhost kloubů se sklonem k kontrakci. Pacienti jsou obvykle štíhlí, štíhlí.
Často je diagnostikováno mentální postižení a dokonce i duševní onemocnění. Úroveň inteligence a schopnosti učení se liší individuálně v závislosti na závažnosti onemocnění.
Mohou nastat poruchy osobnosti a nálady i epilepsie.
U některých pacientů se objeví kýly, zejména tříselné a pupeční, tukové játra, nízká hladina koagulačních faktorů, nepříjemný zápach moči, endokrinní poruchy, světlo, tenká kůže náchylná ke změně barvy, změny obličeje ve formě vyrážky nebo náhlého zčervenání, cyanóza , anémie, pankreatitida.
Příčinou smrti jsou obvykle tromboembolické komplikace vyplývající z výše popsaných změn v koagulačním systému (obvykle ve třetí dekádě života)
Mezi pacienty s homocystinurií můžeme rozlišit dvě skupiny:
- pacienti, kteří reagují na léčbu pyridoxinem - s mírnějším průběhem; onemocnění je s největší pravděpodobností způsobeno stopovou aktivitou enzymu CbS
- nereagování na léčbu pyridoxinem - závažnější
Homocystinurie: diagnóza
Diagnóza homocystinurie zahrnuje:
- podrobná anamnéza (příznaky dítěte, rodinná anamnéza)
- fyzikální vyšetření dítěte (vlastnosti charakteristické pro homocystinurii)
- krevní testy, které analyzují hladiny aminokyselin v krvi a moči, včetně celkového homocysteinu a methioninu; testování aktivity cystathionin syntetázy ve vybraných buňkách a tkáních a screening na mutace CBS. Hladiny cysteinu jsou obvykle sníženy
V Polsku se podle aktuálního screeningového programu pro novorozence provádí screening na homocystinurii.
- rodině osoby s homocystinurií by mělo být poskytováno genetické poradenství
- Měla by být provedena diferenciální diagnostika, která by měla zahrnovat další příčiny výše uvedených malformací. K dislokaci čočky dochází také u jiných onemocnění, jako je Marfanův syndrom, Weill-Marchesaniho syndrom, hyperlysinémie, sulfocysteinurie. Při diferenciální diagnostice homocystinurie je vždy třeba vzít v úvahu Marfanův syndrom, protože je fenotypicky nejvíce podobný
Homocystinurie: léčba
Po diagnostikování onemocnění u novorozence by měla být zavedena včasná terapie, která umožní zachovat intelektuální účinnost a předcházet vývojovým poruchám u dítěte. V pozdějším věku je léčba založena na prevenci tromboembolismu a komplikací na straně orgánů.
Ve skupině pacientů, kteří dobře reagují na léčbu vitaminem B6, se podávají terapeutické dávky spolu s vitaminem B12 a kyselinou listovou.
Druhá skupina, která nereaguje na léčbu pyridoxinem, je na dietě se sníženým obsahem živočišných bílkovin a methioninu, přičemž doplňuje cystein. Tento léčebný režim je doplněn terapeutickými dávkami pyridoxinu s vitaminem B12 a kyselinou listovou. Navíc je implementován bezvodý betain (Cystadane), který může snížit hladinu homocysteinu.
Léčba je zaměřena na nápravu biochemických abnormalit, zejména udržení hladiny homocysteinu v plazmě - pod 11 μmol / L, nejlépe pod 5 μmol / L. To je možné, pokud je léčba zahájena včas, čehož je dosaženo novorozeneckým screeningem.
Poruchy vyplývající z průběhu homocystinurie by měly být vhodně ošetřeny v rámci příslušných specializací.
V případě chirurgické léčby je třeba u pacientů s homocystinurií vzít v úvahu mnohem větší riziko tromboembolických komplikací po anestezii a chirurgickém zákroku.
Tromboembolické riziko je vysoké, pokud hladina homocysteinu v plazmě překročí 50 μmol / l - pak je anestézie kontraindikována.
Před plánovaným chirurgickým zákrokem by měla být testována hladina homocysteinu a koagulačního faktoru VII v plazmě a kvůli tromboembolickým komplikacím by měla být zavedena nízkoproteinová a methioninová strava. Po operaci je třeba zvážit antikoagulační léčbu.
Vzhledem k tomu, že se riziko trombózy zvyšuje u těhotných žen trpících homocystinurií, zejména v období po porodu, doporučuje se ve třetím trimestru a v období po porodu profylaktická antikoagulace.
Nízkomolekulární heparin se obvykle podává intravenózně během posledních dvou týdnů těhotenství a prvních šest týdnů po narození. Je třeba také zvážit podávání nízkých dávek aspirinu během těhotenství.
Mateřská homocystinurie nemá nepříznivý vliv na vývoj dítěte a nevyžaduje bližší sledování plazmatických hladin homocysteinu během těhotenství
