Xalkori

Akce

Selektivní inhibitor malé molekuly receptoru ALK tyrosinkinázy (RTK) a jeho onkogenních variant (tj. Fúze ALK a vybrané mutace ALK) a inhibitor RTK receptoru růstového faktoru hepatocytů. Krizotinib vykazuje v biochemických testech inhibici aktivity ALK a c-Met kinázy závislou na koncentraci a v buněčných testech inhibuje fosforylaci a modulované kinázy závislé fenotypy. Krizotinib vykazoval silnou a selektivní inhibiční aktivitu růstu a indukovanou apoptózu v liniích nádorových buněk ovlivněných událostmi typu fúze ALK (včetně EML4-ALK a NPM-ALK) nebo amplifikací lokusu genu ALK nebo MET. Krizotinib vykazoval protinádorovou účinnost, včetně významné cytoreduktivní protinádorové aktivity, u myší po xenograftových nádorech exprimujících fúzní proteiny ALK. Protinádorová účinnost krizotinibu byla závislá na dávce a korelovala s farmakodynamickou inhibicí fosforylace ALK fúzních proteinů (včetně EML4-ALK a NPM-ALK) v nádorech in vivo. Po jednorázové perorální dávce nalačno dosáhne absorpce krizotinibu maximální koncentrace během 4–6 hodin. Při podávání dvakrát denně bylo rovnovážného stavu dosaženo do 15 dnů. Absolutní biologická dostupnost krizotinibu byla odhadnuta na 43% po jednorázové perorální dávce 250 mg. Z 91% se váže na plazmatické bílkoviny. Studie in vitro ukázaly, že CYP3A4 / 5 byly hlavními enzymy podílejícími se na metabolické clearance krizotinibu. Hlavními metabolickými cestami u lidí byla oxidace piperidinového kruhu na krizotinib laktam a O-dealkylace, následovaná konjugací O-dealkylovaných metabolitů ve fázi 2. T0,5 je 42 hodin. 53% a 2,3% podané dávky krizotinibu se objevilo beze změny ve stolici a v moči.

Dávkování

Orálně. Při kvalifikaci pacientů pro léčbu je nutné provést přesný a validovaný test na ALK nebo ROS1. Posouzení ALK-pozitivního nebo ROS1-pozitivního NSCLC by mělo být provedeno v laboratořích s prokázanými zkušenostmi se specializovanou technologií, která se při těchto testech používá. Dospělí: 250 mg dvakrát denně, léčba by měla pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po objektivní progresi onemocnění u některých pacientů lze uvažovat o prodloužení léčby, ale nebyl prokázán žádný další přínos. Pokud dojde k vynechání dávky, měl by být lék užit co nejdříve, pokud to není méně než 6 hodin do další dávky. Úprava dávky. V závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné vysazení léku a / nebo snížení dávky. Pokud je nutné snížit dávku, měla by být dávka snížena na 200 mg dvakrát denně. Pokud je nutné další snížení dávky, lze ji upravit na 250 mg jednou denně s ohledem na individuální bezpečnost a snášenlivost. U hematologických nežádoucích účinků (kromě lymfopenie): Stupeň 3 - léčba by měla být přerušena až do stupně ≤2, poté by měla být obnovena se stejným dávkovacím schématem; Stupeň 4 - přerušte léčbu na stupeň ≤2, poté se vraťte na 200 mg dvakrát denně a v případě relapsu přerušte léčbu na stupeň ≤2, poté se vraťte na 250 mg jednou denně, poté trvale ukončete léčbu na stupeň ≤2. Pro recidivu stupně 4. V případě nehematologické toxicity: zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 se zvýšením celkového bilirubinu stupně ≤ 1. - Přerušte léčbu až do stupně ≤1. nebo výchozí hodnota, pak se vraťte zpět na 200 mg dvakrát denně; Zvýšení ALT nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně se současným zvýšením celkového bilirubinu 2., 3. nebo 4. stupně (při absenci cholestázy nebo hemolýzy) - léčbu trvale ukončit; pneumonie jakéhokoli stupně (nesouvisí s progresí NSCLC, jiným plicním onemocněním, infekcí nebo radiačním účinkem) - vysaďte lék, pokud existuje podezření, a trvale vysaďte, pokud je diagnostikována; Prodloužení QTc stupně 3 - přerušte léčbu až do stupně ≤ 1, poté se vraťte na 200 mg dvakrát denně; Prodloužení QTc stupně 4 - trvalé přerušení léčby; Bradykardie stupně 2 nebo 3 - přerušte léčbu do stupně ≤ 1 nebo srdeční frekvence 60 nebo vyšší, zhodnoťte souběžné podávání bradykardie i antihypertenziv - pokud je bradykardie indukována a vysazena nebo upravena dávka , obnovte dříve použitou dávku krizotinibu, pokud je stupeň ≤ 1 nebo srdeční frekvence 60 nebo vyšší, a pokud nebyla zjištěna příčina bradykardie, nebo pokud nebyla přerušena bradykardie nebo nebyla upravena jeho dávka, obnovte léčbu krizotinibem ve snížené dávce. dávka po dosažení stupně ≤ 1 nebo srdeční frekvence 60 nebo vyšší; Bradykardie stupně 4 - trvale přerušte léčbu, pokud není stanovena příčina bradykardie, která ze souběžných léků; Pokud je zjištěna základní příčina bradykardie a její dávka je přerušena nebo je dávka upravena, obnovte léčbu dávkou 250 mg jednou denně po dosažení stupně ≤ 1 nebo srdeční frekvence 60 nebo vyšší, s častým monitorováním; Oční poruchy 4. stupně (ztráta zraku) - ukončete léčbu. Zvláštní skupiny pacientů. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater nebo u starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky krizotinibu. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka 200 mg dvakrát denně. U pacientů se závažným snížením funkce jater je doporučená počáteční dávka 250 mg jednou denně. U pacientů se závažným poškozením ledvin, kteří nevyžadují peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu, by měla být počáteční dávka perorálně užívaného krizotinibu snížena na 250 mg jednou denně. Po nejméně 4 týdnech léčby lze dávku zvýšit na 200 mg dvakrát denně v závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Lék lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Čepice nerozdrťte, nerozpouštějte ani neotevírejte.

Indikace

Léčba první linie dospělých pacientů s ALK-pozitivním (ALK-pozitivním NSCLC) (přesmyky v genu pro kinázu anaplastického lymfomu) nemalobuněčného karcinomu plic (ALK-pozitivního).Léčba dospělých pacientů s dříve léčeným ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Léčba dospělých pacientů s ROS1 pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic.

Opatření

Lékem indukovaná hepatotoxicita vedoucí k úmrtí byla v klinických studiích hlášena u méně než 1% pacientů, stejně jako současné zvýšení ALT na více než 3násobek ULN (horní hranice normálu) a celkového bilirubinu na více než 2násobek ULN bez zvýšení aktivita alkalické fosfatázy. Zvýšení laboratorních parametrů stupně 3 a 4 bylo obecně asymptomatické a odeznělo po ukončení léčby. Zvýšení aminotransferáz se obvykle objevilo během prvních 2 měsíců léčby. U pacientů s poškozením jater používejte opatrně. Měly by být prováděny jaterní funkční testy, včetně měření ALT, AST a celkového bilirubinu, dvakrát měsíčně po dobu prvních 2 měsíců léčby, a poté poté každý měsíc a podle klinické indikace, přičemž je nutné častější testování na zvýšení stupně 2. 3 a 4 V klinických studiích bylo 1% pacientů spojeno s rozvojem těžké, život ohrožující nebo smrtelné pneumonie u 1% pacientů. Pacienti by měli být sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji respiračních příznaků naznačujících zápal plic. Při podezření na zápal plic je třeba léčbu přerušit. Měly by být vyloučeny další příčiny pneumonie a léčba by měla být trvale přerušena u pacientů s pneumonií související s léčbou. Kromě toho bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, což může vést ke zvýšenému riziku komorových tachyarytmií (např. Torsade de pointes) nebo náhlé smrti. Riziko prodloužení QTc může být větší u pacientů užívajících současně antiarytmika a u pacientů se základním srdečním onemocněním, bradykardií nebo poruchami elektrolytů (např. Sekundárně po průjmu a zvracení); u těchto pacientů je nutná opatrnost a při užívání léku je třeba zvážit pravidelné sledování elektrokardiogramů a elektrolytů. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat současného užívání krizotinibu s jinými léky, které zpomalují srdeční frekvenci (např. Beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů jiné než dihydropyridin, jako je verapamil a diltiazem, klonidin, digoxin), kvůli možnému riziku symptomatické bradykardie. Srdeční frekvence a krevní tlak by měly být pravidelně sledovány. Doporučení k léčbě u pacientů, u kterých se rozvine symptomatická bradykardie, viz Dávkování. V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo smrtelné nežádoucí účinky, jako je srdeční selhání. U pacientů s již existujícími srdečními poruchami nebo bez nich, kteří dostávají krizotinib, je třeba sledovat příznaky a příznaky srdečního selhání (dušnost, otoky, rychlý přírůstek hmotnosti kvůli zadržování tekutin). Pokud jsou tyto příznaky pozorovány, je třeba zvážit dočasné ukončení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k častým případům neutropenie a leukopenie by pacienti měli být sledováni s krevním obrazem s nátěrem, jak je klinicky indikováno, a jsou vyžadovány častější testy pro případy abnormalit stupně 3 nebo 4, horečky nebo infekce. Po uvedení krizotinibu na trh byly hlášeny případy fatální gastrointestinální perforace. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikem gastrointestinální perforace (např. S anamnézou divertikulitidy, gastrointestinálních metastáz, souběžné léčby léčivými přípravky se známým rizikem gastrointestinální perforace). U pacientů, u kterých se rozvine gastrointestinální perforace, je třeba podávání krizotinibu přerušit. Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů na začátku a během léčby krizotinibem. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s rizikovými faktory nebo s poruchou funkce ledvin v anamnéze. U pacientů se závažným poškozením ledvin, kteří nevyžadují peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu, by měla být dávka krizotinibu upravena. V případě přetrvávajících nebo zhoršujících se zrakových poruch by měla být zvážena oftalmologická konzultace. K dispozici jsou omezené údaje o pacientech s diagnostikovaným ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC jiným než adenokarcinom, včetně spinocelulárního karcinomu.

Nežádoucí aktivita

Velmi časté: neutropenie, anémie, leukopenie, snížená chuť k jídlu, neuropatie, dysgeuzie, rozmazané vidění, závratě, bradykardie, zvracení, nauzea, průjem, zácpa, bolesti břicha, zvýšené transaminázy, vyrážka, únava, otoky. Časté: hypofosfatémie, srdeční selhání, prodloužení QT intervalu na EKG, synkopa, intersticiální pneumonie, ezofagitida, dyspepsie, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, cysta ledvin, zvýšení kreatininu v krvi, snížení testosteronu v krvi. Méně časté: gastrointestinální perforace, selhání jater, akutní selhání ledvin, selhání ledvin.

Těhotenství a kojení

Nepoužívejte tento přípravek během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu. Lék může při užívání v těhotenství poškodit nenarozené dítě. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Těhotné ženy nebo ženy, které otěhotní během léčby krizotinibem, a muži, kteří jsou těhotní během léčby svými partnery, by měli být informováni o možném riziku pro plod. Není známo, zda se krizotinib a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka - kojení je třeba se při užívání tohoto přípravku vyhnout. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během užívání tohoto léku zabránily otěhotnění. Během léčby a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby je třeba používat adekvátní antikoncepci. Plodnost. Droga může narušit mužskou a ženskou plodnost. Muži i ženy by měli před léčbou vyhledat radu ohledně zachování plodnosti.

Interakce

Současné podávání krizotinibu se silnými inhibitory CYP3A může zvýšit plazmatické koncentrace krizotinibu; je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP3A (některých inhibitorů proteáz, jako je atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir a některých azolových antimykotik, jako je itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol, některých makrolidů, např. klarithromycin, telandromycin a troleithromycin). Grapefruit a grapefruitový džus mohou také zvyšovat plazmatické koncentrace krizotinibu a je třeba se jim vyhnout. Účinek inhibitorů CYP3A na expozici krizotinibu v ustáleném stavu nebyl dosud stanoven. Současné podávání krizotinibu se silnými induktory CYP3A může snížit plazmatické koncentrace krizotinibu; Je třeba se vyvarovat současného užívání silných induktorů CYP3A, mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampicinu a třezalky tečkované. Účinek induktorů CYP3A na expozici krizotinibu v ustáleném stavu nebyl dosud stanoven. Je třeba se vyhnout současnému podávání krizotinibu se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem, včetně alfentanilu, cisapridu, cyklosporinu, derivátů ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu a takrolimu; Je-li nutná kombinovaná léčba, je třeba pečlivě klinicky sledovat. Studie in vitro naznačují, že krizotinib je inhibitorem CYP2B6, proto může krizotinib zvyšovat plazmatickou koncentraci současně podávaných přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6 (např. Bupropion, efavirenz). In vitro studie na lidských hepatocytech naznačují, že krizotinib může indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) a konstitutivním receptorem androstanu (CAR) . Při současném podávání krizotinibu s midazolamem pro výzkum na CYP3A4 však nebyla pozorována indukce in vivo. Při podávání krizotinibu s látkami, které jsou primárně metabolizovány těmito enzymy, je nutná opatrnost. Stojí za zmínku, že účinnost souběžně užívaných perorálních kontraceptiv se může změnit. Inhibiční účinek krizotinibu na UGT, zejména na UGT1A1, nebyl stanoven; Při podávání krizotinibu v kombinaci s UGT substráty, jako je paracetamol, morfin nebo irinotekan, je nutná opatrnost. Na základě studií in vitro se očekává, že krizotinib inhibuje intestinální P-gp, proto může podávání krizotinibu s přípravky, které jsou substráty P-gp (např. Digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin), zvýšit jejich terapeutický účinek a vyvolat vedlejší účinky; Pokud je krizotinib podáván s těmito léky, doporučuje se pečlivé klinické sledování. V klinických studiích bylo u krizotinibu pozorováno prodloužení QT; současné užívání krizotinibu s léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebo léky, které mohou vyvolat torsade de pointes (např. třída IA nebo antiarytmika třídy III , metadon, cisaprid, moxifloxacin, neuroleptika atd.); v případě kombinované léčby s těmito léky by měl být sledován QT interval. V klinických studiích byla hlášena bradykardie, proto byla hlášena bradykardie, když se krizotinib používá v kombinaci s látkou zpomalující srdeční činnost (např. Blokátory kalciových kanálů jiné než deriváty dihydropyridinu, jako jsou verapamil a diltiazem, beta blokátory, klonidin, guanfacin, digoxin, inhibitory meflochinu, ) je třeba postupovat opatrně kvůli riziku bradykardie.

Přípravek obsahuje látku: krizotinib