Faktory nekrózy nádoru jsou prozánětlivé cytokiny. To znamená, že se jedná o bílkoviny podílející se na vzniku zánětu. Byly rozpoznány dva typy těchto cytokinů: TNF-alfa a TNF-beta. Názvy těchto proteinů jsou zkratkou pro faktor nekrózy nádorů, což znamená faktor nekrózy nádorů. Jak fungují faktory nekrózy nádorů? Jak se inhibitory TNF-alfa používají k léčbě onemocnění?
Obsah
- Co je to apoptóza?
- Jak fungují faktory nekrózy nádorů?
- Jak TNF-alfa ovlivňuje neoplastické změny?
- Odkud pochází duální mechanismus účinku TNF-alfa?
- Jaké příznaky způsobuje zvýšení hladin TNF v těle?
- TNF-alfa jako lék
- Inhibitory TNF-alfa jako léky
- Inhibitory TNF při léčbě revmatoidní artritidy
- Inhibitory TNF při léčbě rakoviny
- Přirozeně se vyskytující inhibitory TNF
Faktory nekrózy nádorů aktivují proces plánované smrti sebevražedných buněk, tj. Apoptózu. Jedná se o mechanismus, který chrání tělo před nadměrným množením geneticky mutovaných buněk. Když proces apoptózy selže, nastává karcinogeneze. Proapoptotické schopnosti TNF-alfa nalezly klinické uplatnění v protinádorové terapii.
Užívání tohoto léku je bohužel spojeno s vážnými vedlejšími účinky. TNF-alfa je jen zřídka podáván lokálně do oblasti nádoru.
Na druhé straně mají inhibitory TNF mnohem širší terapeutický potenciál, který se díky jejich imunosupresivním a imunomodulačním účinkům běžně používá při léčbě autoimunitních onemocnění.
Co je to apoptóza?
Apoptóza hraje důležitou roli při udržování rovnováhy procesů tvorby a umírání buněk v lidském těle. Patologickým jevem, který je výsledkem inhibice plánované buněčné smrti, je tvorba novotvarů. Jedním z mechanismů vyvolávajících apoptózu je aktivace receptorů umístěných v buněčné membráně. Tyto membránové struktury se nazývají smrtící domény. K jejich aktivaci dochází mimo jiné po připojení vhodné signální molekuly, například TNF-alfa.
Když je zahájena apoptóza v důsledku stimulace receptorů aktivační látkou, následuje velmi rychle výkonná fáze. Vhodné enzymy rozkládají stavební kameny bílkovin v buňce. DNA v jádře je kondenzována a poté rozřezána na kousky. Nakonec se celá buňka fragmentuje do apopototických těl, která jsou pohlcena buňkami imunitní výživy. Vylučovaný TNF-alfa má schopnost přitahovat neutrofily a stimulovat fagocytózu. To je důležité při odstraňování apoptotických buněk, které z buňky zbyly.
Díky procesu apoptózy buněčné enzymy nepronikají a zdravé tkáně nejsou poškozeny během destrukce mutované buňky.
Jak fungují faktory nekrózy nádorů?
Faktory nekrózy nádorů jsou produkovány buňkami imunitního systému, zejména monocyty a makrofágy. Uvolňování TNF je stimulováno takovými podněty, jako jsou:
- endotoxiny
- rakovinné buňky
- bakteriální toxiny
- paraziti
- viry
- některé léky
Primární rolí TNF je regulovat aktivitu imunitních buněk. TNF, což je endogenní, tj. Prozánětlivá látka produkovaná tělem. Má schopnost vyvolat horečku, zánět a inhibovat proces tvorby rakoviny. Podílí se také na blokování replikace virů a generování imunitní odpovědi ve formě sepse.
Výzkum ukazuje, že deregulace produkce TNF se podílí na rozvoji mnoha nemocí. To zahrnuje Alzheimerovu chorobu, rakovinu, velké deprese, psoriázu a zánětlivé onemocnění střev (IBD).
Jak TNF-alfa ovlivňuje neoplastické změny?
Faktory nekrózy nádorů jsou dvakrát protikladné ke karcinogenezi. To znamená, že v závislosti na dávce mohou mít protirakovinné vlastnosti nebo stimulovat tvorbu metastáz.
Nízké hladiny TNF stimulují růst nádorové hmoty. Pod jeho vlivem je inhibována apoptóza mutantních buněk, zatímco jsou ovlivněny zdravé buňky obklopující neoplastickou lézi. Současně nemocné buňky ve větší míře ulpívají na vaskulárním endotelu. To vede k jejich cestování cévami, což má za následek šíření neoplastických změn po celém těle. Hladiny TNF-alfa stoupají s rozvojem některých druhů rakoviny. Vysoká hladina této látky v krvi nepříznivě ukazuje na intenzifikaci chorobných procesů. Proto se v diagnostice používá stanovení koncentrace TNF-alfa.
Vysoké koncentrace TNF-alfa indukují hemoragickou nekrózu solidních nádorů. Tato látka způsobuje poškození endotelu krevních cév nádoru. Inhibuje také růst, množení a funkci buněk, nemocných i zdravých. Tato skutečnost mimo jiné vede k vysoké toxicitě TNF-alfa používaného jako protinádorové léčivo.
Odkud pochází duální mechanismus účinku TNF-alfa?
Tyto dva protichůdné účinky způsobené faktorem nekrózy nádorů jsou způsobeny dávkově závislou odpovědí způsobenou stimulací receptorů smrti touto látkou. Po jejich aktivaci existují v buňce dvě možné vývojové cesty. Jedním z nich je aktivace procesů zaměřených na obranu buňky před smrtí. To vede k syntéze široké škály proteinů podílejících se na přežití a množení buněk.
Druhou možnou reakcí je iniciace apoptotické dráhy. Díky tomu je zastaveno množení a diferenciace rakovinných buněk. TNF-indukovaná buněčná smrt však hraje ve srovnání s její ohromnou rolí při zánětu malou roli. Faktor nádorové nekrózy aktivuje buňky imunitního systému. Zvyšuje absorpci neutrofilů a stimuluje množení a specializaci lymfocytů T a B. Pomáhá tak aktivně odstraňovat neoplastické změny.
Jaké příznaky způsobuje zvýšení hladin TNF v těle?
Lokální zvýšení koncentrace TNF způsobuje hlavní příznaky zánětu:
- vyšší teplota
- otok
- zarudnutí
- bolest
- ztráta funkce orgánů
Systémové vysoké hladiny TNF vyvolávají příznaky podobné hypotenznímu šoku. Jedná se o stav, při kterém dochází k multiorgánovému selhání a ztrátě vědomí v důsledku akutní reakce těla na tuto látku. Proto se TNF-alfa jako protinádorové léčivo podává pouze lokálně v nádoru.
Během vývoje rakoviny dochází k dlouhodobé expozici nízkým hladinám TNF. Taková dlouhodobá přítomnost zvýšeného faktoru nekrózy nádorů způsobuje syndrom plýtvání.
Zvýšené hladiny TNF-alfa v těle jsou spojeny se zvýšenou náchylností k alergiím. Tato látka se může také podílet na rozvoji astmatu. Vědci nyní spojují vznik mnoha autoimunitních onemocnění s abnormálními hladinami růstového faktoru v těle.
TNF-alfa jako lék
Historie TNF-alfa v medicíně začala koncem 19. století. Newyorský chirurg William Coley pozoroval zmenšení maligního nádoru po lokální injekci bakterií streptokoků Streptococcus pyogenes. V další fázi práce začal výzkumník používat mikroorganismy zabité vysokou teplotou. Studie ukázaly, že smršťování nádoru nebylo spojeno se samotnými živými bakteriemi, ale s látkami, které jsou součástí jejich buněčných stěn. Nekróza hemoragického fibrosarkomu se vyvinula u laboratorních zvířat, kterým byly podávány polysacharidy, které jsou součástí bakteriálních buněčných stěn.
V roce 1975 byl izolován cytokin, který se tvoří v imunitní odpovědi na bakteriální polysacharid objevený Williamem Coleym. Ukázalo se, že to je tento imunitní protein, a ne bakteriální látky, který způsobuje hemoragickou nekrózu nádorů. Látka byla pojmenována „faktor nekrózy nádorů alfa"nebo zkráceně TNF-alfa.
Faktor alfa nekrózy nádoru byl použit jako protinádorový lék. Vzhledem k jeho silnému toxickému účinku na tělo jej nelze podávat systémově. Používá se pouze lokálně k léčbě nádorů. Stále probíhá výzkum s cílem upravit tuto látku tak, aby se získal lék se sníženou toxicitou a zvýšenou účinností.
Inhibitory TNF-alfa jako léky
Inhibitory TNF jsou léky, které potlačují fyziologickou odpověď na faktor nekrózy nádorů (TNF) jako součást zánětlivé odpovědi.
Faktor nekrózy nádorů se podílí na vývoji autoimunitních a imunitních poruch. Tato skupina poruch zahrnuje nemoci, jako jsou:
- revmatoidní artritida
- ankylozující spondylitida
- zánětlivé onemocnění střev
- psoriáza
- pyodermie
- žáruvzdorné astma
Proto stále probíhá výzkum nových inhibitorů TNF, které by mohly být použity při léčbě těchto onemocnění.
Vzhledem k úloze TNF-alfa při odstraňování rakovinných buněk stimulují inhibitory tohoto proteinu tvorbu neoplastických změn, jako jsou lymfomy. Mezi další vedlejší účinky těchto léků patří:
- infekce (zejména reaktivace latentní tuberkulózy)
- srdeční selhání
- indukce autoprotilátek
- reakce v místě vpichu
Inhibice aktivity TNF může být dosažena pomocí monoklonálních protilátek. Tato skupina léků zahrnuje:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
Blokádu aktivity TNF lze také vyvolat použitím rekombinantního receptorového proteinu, který blokuje receptor faktoru nekrotizující nádory. Lék, který funguje tímto způsobem, je etanercept.
Inhibitory TNF při léčbě revmatoidní artritidy
Bylo prokázáno, že faktor nekrózy nádorů hraje klíčovou roli ve vývoji revmatoidní artritidy. Bylo prokázáno, že hladiny TNF stoupají jak v synoviální tekutině, tak v synoviu pacientů s revmatoidní artritidou. To vede k lokálnímu zánětu.
Klinické použití inhibitorů TNF při revmatoidní artritidě prokázali Marc Feldmann a Ravinder N. Mainia. Anti-TNF léky pomáhají eliminovat abnormální aktivitu B buněk, které jsou zodpovědné za vývoj onemocnění.
Ukázalo se také, že léčba, která kombinuje inhibitory TNF s methotrexátem, je účinnější při obnově kvality života pacientů trpících revmatoidní artritidou ve srovnání s terapií jedním lékem.
Inhibitory TNF při léčbě rakoviny
Vzhledem k dříve popsané účasti TNF na tvorbě metastáz našly inhibitory této látky uplatnění jako potenciální protinádorová léčiva.
Terapie anti-TNF prokázala pouze mírnou účinnost při léčbě rakoviny.
Infliximab, inhibitor TNF-alfa, způsobuje u některých pacientů prodlouženou stabilizaci onemocnění.
Další léčivý přípravek v této skupině, etanercept, byl studován v léčbě pacientů s rakovinou prsu a rakovinou vaječníků. Rovněž prokázala stabilizaci chorobného stavu u pacientů.
Na druhé straně studie užívání těchto léků při léčbě pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu neprokázaly uspokojivou účinnost ve srovnání s placebem.
Přirozeně se vyskytující inhibitory TNF
Nedávné studie ukazují, že také účinné látky obsažené v rostlinách mohou mít schopnost inhibovat TNF-alfa. Tyto vlastnosti obsahují kurkumin v kurkumě a katechiny odvozené ze zeleného čaje.
Existují také studie, které naznačují, že protizánětlivé vlastnosti konopí a echinacey jsou spojeny s inhibicí faktoru nekrózy nádorů.
Prameny:
- Role faktoru nekrózy nádorů (TNF) a jeho receptorů při paradentóze na základě literatury, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
- Receptory smrti - molekulární cíl protinádorových léčiv, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Signalizace faktoru nekrózy nádoru". Buněčná smrt se liší. 10 (1): 45–65. on-line přístup
- Chen G, Goeddel DV (2002).„Signalizace TNF-R1: krásná cesta“. Science.296 (5573): 1634–5., Online přístup
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). „Regulace šíření, přežití a apoptózy členy nadrodiny TNF“. Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. on-line přístup
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (květen 2006). „Alkylamidy z Echinacey jsou novou třídou kanabinomimetik. Imunomodulační účinky závislé na kanabinoidu typu 2 a nezávislé imunomodulační účinky“. J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. on-line přístup
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (leden 2017). „TLR-signální a prozánětlivé cytokiny jako hybné síly tumorigeneze“. Cytokin. 89: 127–135. on-line přístup
- Feldmann M, Maini RN (říjen 2003). „Laskerova cena za klinický lékařský výzkum. TNF je definován jako terapeutický cíl pro revmatoidní artritidu a další autoimunitní onemocnění“. Nat. Med. 9 (10): 1245–50. on-line přístup
Přečtěte si více článků od tohoto autora
