Úterý 17. září 2013. - Vědci z Šanghajského institutu pro lékařské záležitosti a Scripps Research Institute definovali co nejpřesněji zámek HIV upřednostňovaný pro vstup do buněk imunitního systému lidského těla. Jedná se o koreceptor, CCR5, který se nachází na povrchu bránících buněk nebo lymfocytů. Není to jediná cesta vstupu HIV, ale jedna z nejdůležitějších.
Virus lidské imunodeficience (HIV) potřebuje receptor CD4 k infikování různých lymfocytů organismu, ale musí také interagovat s jedním ze dvou ko-receptorů přítomných také na buněčném povrchu: CCR5 nebo CXCR4. Čínským a americkým vědcům se podařilo pořídit dokonalou fotku prvního, což se přidalo k tomu, co již vytvořili od druhého spolutvůrce.
Perfektní fotografie není ničím jiným než atomovou strukturou korektoru s vysokým rozlišením, což se nazývá krystal, což je podle ředitele oblasti molekulární patologie Národního centra mikrobiologie José Alcamího velmi obtížné dosáhnout tento typ molekul, což zdůvodňuje zveřejnění tohoto nálezu v prestižním časopise Science.
Jak vysvětlil tento odborník, na začátku infekce 100% HIV používá k vstupu do buňky korelátor CCR5, ale v průběhu infekce se u přibližně 40% pacientů viry mění a používají jiné korektor, CXCR4. V té době viry mění své příjmení a přecházejí z tzv. „Z tropisu R5“ na viry „z tropismu X4“. Aby se tato rovnice ještě více zkomplikovala, vstupují viry - tropy R5X4 současně oběma weby.
"Jsou to dveře se dvěma zámky, a proto, když je jeden z nich zablokován drogou, virus může otevřít dveře pomocí druhého zámku, " říká Alcamí. Tento farmakologický blok byl dosažen pouze jednou a pouze na CCR5 díky přípravku Maraviroc, léku, který se dnes používá v séropozitivech, když některé kombinace uvedené pro první linii léčby přestanou fungovat.
Nejdůležitějším důsledkem zjištění publikovaného v „Science“ je to, že z krystalografické struktury CCR5 lze navrhnout nová léčiva, která působí na tento cíl, a tím zabraňovat vstupu HIV prostřednictvím tohoto receptoru. Tato myšlenka je přesně ovlivněna redakcí, která doprovází článek, napsaný výzkumníkem na Cornell University Per Johan Klasse. Autor zdůrazňuje, že poslouží nejen k výrobě nových léků proti CCR5, ale také ke zlepšení znalostí o interakci viru s jinými částmi buněk, jako je obálka.
"Drogy mohou být navrženy nejprve na počítači a poté skutečným způsobem, který přesně odpovídá nově definované struktuře, " říká Alcamí. Toto zjištění by navíc mohlo hypoteticky vést k významnému zlepšení kvality života séropozitivních pacientů. "Právě teď již máme možnost kontrolovat virus pomocí jediné denní pilulky, ale v budoucnu byste mohli uvažovat o terapii, která bude podána dvakrát, nebo dokonce jednou týdně, " řekl Alcamí.
Krystal tohoto ko-receptoru se přidá k jiným krystalům z jiných částí viru, jako je jeho obal nebo integráza a proteáza. Všechny tyto struktury vedly k vývoji nových léků proti HIV a lze říci, že přispěly ke skutečnosti, že virus se ve většině případů stal smrtelným, než aby byl kontrolován léky.
Další výhodou objevu je, že „pomůže pochopit, proč existují viry, které dávají přednost otevření jednoho nebo druhého zámku před otevřením vstupních dveří, “ vysvětluje specialista na CNM.
Autoři studie se snažili tuto molekulární fotografii pořídit šest let, protože hlavní autor Beili Wu z Materia Medica si vybral výzkumný institut Scripps Research, aby provedl své postdoktorandské školení u HIV-příjemců, kde trénoval v laboratoři Raymonda Stevense, další z autorů. "Nyní, když máme trojrozměrné struktury dvou koceptorů, je velmi pravděpodobné, že uvidíme novou generaci terapií proti HIV, " uvedl v tiskové zprávě.
K dosažení této vysoce kvalitní fotografie vědci použili přesně lék, který blokuje vstup do korektoru, protože „stabilizuje CCR5 na jedné pozici“, vysvětluje Alcamí.
Španělský vědec je obeznámen s prací svých čínských a amerických kolegů. Ve skutečnosti se ve studii „Věda“ citují dvě práce, z nichž je spoluautorem dalšího španělského vědce Javiera Garcíy Péreza a výzkumníků z Pasteurova institutu. V jednom z nich definovali, aniž by museli „nakreslit“ krystal, interakce mezi Maracerocem a korektorem, na který působí. V ostatních byly studovány některé aspekty rezistence na léčiva, přesněji další potenciální užitečnost objevu, který také poslouží k pochopení, proč v některých případech takový účinný lék přestává být.
Alcamí říká, že v současné době existuje 26 léků proti HIV. "Ačkoli 10 nebo 12 by mohlo být vyloučeno, protože jsou zastaralé, stále máme 14. Prioritou není tolik získat větší počet léků, ale především molekuly, které působí na nové cíle ve virovém cyklu, " říká.
Přestože je Maraviroc drogou tzv. Druhé linie (nejsou předepisovány nově diagnostikovanému pacientovi s HIV), je tento lék velmi důležitý, protože jako jediný, který se v současné době prodává na trhu, zabraňuje vstupu viru do buňky, i když, jak naznačuje Alcamí, toto Neměl by zasahovat do eradikace viru.
"Je to silný lék s velmi malou toxicitou a velmi dlouhou životností, který umožňuje snít o budoucí terapeutické kombinaci, která nemusí být podávána denně, " říká.
V ideálním světě by tato možná kombinace mohla sestávat ze směsi dvou léčiv, které uzavřou průchod HIV do dvou koceptorů. První z nich již Maraviroc existuje, i když tento krystal bude potenciálně umožňovat vývoj nových léků zaměřených na blokování použití CCR5 korektoru HIV. U ko-receptoru CXCR4 však nebylo možné vytvořit žádné léčivo, ačkoli krystal byl publikován tři roky. „Všechny pokusy selhaly kvůli toxicitě, “ uzavírá Alcamí.
Zdroj:
Tagy:
Cut-And-Dítě Psychologie Wellness
Virus lidské imunodeficience (HIV) potřebuje receptor CD4 k infikování různých lymfocytů organismu, ale musí také interagovat s jedním ze dvou ko-receptorů přítomných také na buněčném povrchu: CCR5 nebo CXCR4. Čínským a americkým vědcům se podařilo pořídit dokonalou fotku prvního, což se přidalo k tomu, co již vytvořili od druhého spolutvůrce.
Perfektní fotografie není ničím jiným než atomovou strukturou korektoru s vysokým rozlišením, což se nazývá krystal, což je podle ředitele oblasti molekulární patologie Národního centra mikrobiologie José Alcamího velmi obtížné dosáhnout tento typ molekul, což zdůvodňuje zveřejnění tohoto nálezu v prestižním časopise Science.
Jak vysvětlil tento odborník, na začátku infekce 100% HIV používá k vstupu do buňky korelátor CCR5, ale v průběhu infekce se u přibližně 40% pacientů viry mění a používají jiné korektor, CXCR4. V té době viry mění své příjmení a přecházejí z tzv. „Z tropisu R5“ na viry „z tropismu X4“. Aby se tato rovnice ještě více zkomplikovala, vstupují viry - tropy R5X4 současně oběma weby.
"Jsou to dveře se dvěma zámky, a proto, když je jeden z nich zablokován drogou, virus může otevřít dveře pomocí druhého zámku, " říká Alcamí. Tento farmakologický blok byl dosažen pouze jednou a pouze na CCR5 díky přípravku Maraviroc, léku, který se dnes používá v séropozitivech, když některé kombinace uvedené pro první linii léčby přestanou fungovat.
Praktické důsledky
Nejdůležitějším důsledkem zjištění publikovaného v „Science“ je to, že z krystalografické struktury CCR5 lze navrhnout nová léčiva, která působí na tento cíl, a tím zabraňovat vstupu HIV prostřednictvím tohoto receptoru. Tato myšlenka je přesně ovlivněna redakcí, která doprovází článek, napsaný výzkumníkem na Cornell University Per Johan Klasse. Autor zdůrazňuje, že poslouží nejen k výrobě nových léků proti CCR5, ale také ke zlepšení znalostí o interakci viru s jinými částmi buněk, jako je obálka.
"Drogy mohou být navrženy nejprve na počítači a poté skutečným způsobem, který přesně odpovídá nově definované struktuře, " říká Alcamí. Toto zjištění by navíc mohlo hypoteticky vést k významnému zlepšení kvality života séropozitivních pacientů. "Právě teď již máme možnost kontrolovat virus pomocí jediné denní pilulky, ale v budoucnu byste mohli uvažovat o terapii, která bude podána dvakrát, nebo dokonce jednou týdně, " řekl Alcamí.
Krystal tohoto ko-receptoru se přidá k jiným krystalům z jiných částí viru, jako je jeho obal nebo integráza a proteáza. Všechny tyto struktury vedly k vývoji nových léků proti HIV a lze říci, že přispěly ke skutečnosti, že virus se ve většině případů stal smrtelným, než aby byl kontrolován léky.
Další výhodou objevu je, že „pomůže pochopit, proč existují viry, které dávají přednost otevření jednoho nebo druhého zámku před otevřením vstupních dveří, “ vysvětluje specialista na CNM.
Autoři studie se snažili tuto molekulární fotografii pořídit šest let, protože hlavní autor Beili Wu z Materia Medica si vybral výzkumný institut Scripps Research, aby provedl své postdoktorandské školení u HIV-příjemců, kde trénoval v laboratoři Raymonda Stevense, další z autorů. "Nyní, když máme trojrozměrné struktury dvou koceptorů, je velmi pravděpodobné, že uvidíme novou generaci terapií proti HIV, " uvedl v tiskové zprávě.
K dosažení této vysoce kvalitní fotografie vědci použili přesně lék, který blokuje vstup do korektoru, protože „stabilizuje CCR5 na jedné pozici“, vysvětluje Alcamí.
Španělský vědec je obeznámen s prací svých čínských a amerických kolegů. Ve skutečnosti se ve studii „Věda“ citují dvě práce, z nichž je spoluautorem dalšího španělského vědce Javiera Garcíy Péreza a výzkumníků z Pasteurova institutu. V jednom z nich definovali, aniž by museli „nakreslit“ krystal, interakce mezi Maracerocem a korektorem, na který působí. V ostatních byly studovány některé aspekty rezistence na léčiva, přesněji další potenciální užitečnost objevu, který také poslouží k pochopení, proč v některých případech takový účinný lék přestává být.
Alcamí říká, že v současné době existuje 26 léků proti HIV. "Ačkoli 10 nebo 12 by mohlo být vyloučeno, protože jsou zastaralé, stále máme 14. Prioritou není tolik získat větší počet léků, ale především molekuly, které působí na nové cíle ve virovém cyklu, " říká.
Přestože je Maraviroc drogou tzv. Druhé linie (nejsou předepisovány nově diagnostikovanému pacientovi s HIV), je tento lék velmi důležitý, protože jako jediný, který se v současné době prodává na trhu, zabraňuje vstupu viru do buňky, i když, jak naznačuje Alcamí, toto Neměl by zasahovat do eradikace viru.
"Je to silný lék s velmi malou toxicitou a velmi dlouhou životností, který umožňuje snít o budoucí terapeutické kombinaci, která nemusí být podávána denně, " říká.
V ideálním světě by tato možná kombinace mohla sestávat ze směsi dvou léčiv, které uzavřou průchod HIV do dvou koceptorů. První z nich již Maraviroc existuje, i když tento krystal bude potenciálně umožňovat vývoj nových léků zaměřených na blokování použití CCR5 korektoru HIV. U ko-receptoru CXCR4 však nebylo možné vytvořit žádné léčivo, ačkoli krystal byl publikován tři roky. „Všechny pokusy selhaly kvůli toxicitě, “ uzavírá Alcamí.
Zdroj:
