Pondělí, 6. května 2013. - Kritická nemoc, příklad těžkého akutního fyzického stresu, je často doprovázena hyperkortisolémií, která je úměrná závažnosti nemoci. Toto pozorování bylo vždy přičítáno aktivaci stresem vyvolané hypothalamicko-hypofyzární-nadledvinové osy a produkci kortizolu v reakci na nárůst kortikotropinu.
Tato stresová reakce však nemusí stačit ke zlepšení vývoje pacientů s relativní adrenální nedostatečností. Vermes a kol. Uváděli pouze přechodné zvýšení hladin kortikotropinů během kritického onemocnění, zatímco hladiny kortizolu zůstaly zvýšené. Tato paradoxní disociace mezi hladinami kortizolu a kortikotropinů byla také pozorována v jiných stresových podmínkách.
Kromě alternativních aktivátorů produkce kortizolu, jako jsou například prozánětlivé cytokiny, může být dalším vysvětlením zvýšení kortizolu s potlačením kortikotropinem nižší degradace kortizolu.
Hlavními cestami clearance kortizolu jsou játra (prostřednictvím reduktáz A-kruhu [5a-reduktáza a 5a-reduktáza)) a ledviny (prostřednictvím 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2 . -HSD2], který přeměňuje kortizol na kortizon). Tato degradace kortizolu je kompenzována jeho regenerací z kortizonu prostřednictvím 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1 (11a-HSD1) v játrech a tukové tkáni. Regulace těchto enzymů je složitá.
Na druhé straně u kriticky nemocných pacientů by vysoké hladiny cirkulujících žlučových kyselin mohly mít silnou supresivní sílu nad expresí a aktivitou enzymů, které metabolizují kortizol.
Autoři předpokládají, že metabolismus kortizolu je snížen během kritického onemocnění, což přispívá k trvalé hyperkortisolemii, která upřednostňuje negativní zpětnou vazbu kortikotropinu.
Pro hodnocení nejdůležitějších enzymů, které metabolizují kortizol, bylo testováno 5 aspektů jejich metabolismu u 158 pacientů na jednotce intenzivní péče (ICU), které byly porovnány se 64 kontrolami:
a) denní hladiny kortikotropinu a kortizolu;
b) plazmatická clearance kortizolu, metabolismus a produkce během infúze steroidních hormonů značených deuteriem jako indikátorů;
c) plazmatický clearance 100 mg hydrokortizonu;
d) hladiny metabolitu kortizolu v moči a
e) hladiny messengerové RNA (mRNA) a proteinů v játrech a tukové tkáni.
Bylo zjištěno, že hladiny cirkulujícího kortizolu u pacientů přijatých na JIP byly vyšší než u kontrol, zatímco hladiny kortikotropinů byly nižší. U pacientů byla produkce kortizolu o 83% vyšší, se snížením clearance> 50% během infúze stopovacích látek a také po podání 100 mg hydrokortizonu.
Všechny tyto faktory představovaly zvýšení plazmatických hladin kortizolu o faktor 3, 5 ve srovnání s kontrolami. Změna clearance kortizolu také korelovala s nižší reakcí kortizolu na stimulaci kortikotropinem. Snížení metabolismu kortizolu bylo spojeno se sníženou inaktivací kortizolu v játrech a ledvinách, o čemž svědčí množství kortizolu v moči, kinetické značení a hodnocení vzorků biopsie jater.
V této studii byly zvýšené hladiny kortizolu u kriticky nemocných pacientů vysvětleny jen částečně 83% zvýšením produkce kortizolu ve srovnání s kontrolami. Protože hladiny kortikotropinů byly ve skupině pacientů paradoxně nízké, existuje podezření na existenci mechanismů, které závisí na ose hypothalamicko-hypofýza-nadledvin. Autoři ověřili, že změna clearance kortizolu přispěla k hyperkortisolemii, což je účinek již pozorovaný ve studiích provedených v padesátých letech před zavedením UTI.
Snížení clearance kortizolu lze vysvětlit potlačením hladin reduktáz A-kruhu a 11p-HSD2. Za jiných okolností, kdy je metabolismus kortizolu snížen, jako je vrozený deficit 11a-HSD2, vede negativní negativní zpětná vazba z osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina k kompenzační regulaci pod sekrecí kortizolu, s nižšími hladinami kortikotropinu a adrenokortikální atrofie. Zvýšené hladiny a produkce kortizolu u pacientů léčených UTI odrážejí přítomnost permanentních stimulů sekrece kortizolu.
V přítomnosti nízkých hladin kortikotropinu může být vysvětlením zvýšená citlivost na kortikotropin. Autoři se však domnívají, že se to během kritického onemocnění jeví jako nemožné, vzhledem k tomu, že reakce kortizolu na stimulaci kortikotropiny není zvýšena. Nejpravděpodobněji se podle nich vyskytují další látky, jako jsou neuropeptidy, katecholaminy nebo cytokiny, zejména proto, že hladiny cytokinů byly velmi vysoké a pozitivně korelovaly s produkcí kortizolu.
Role cytokinů byla rovněž potvrzena zjištěním, že pouze pacienti s výrazným zánětem měli vyšší úroveň produkce kortizolu než kontroly, zatímco clearance kortizolu byla potlačena bez ohledu na zánětlivý stav. Autoři uvádějí, že u pacientů se sníženou clearancí kortizolu je stále nutné zkoumat, zda adrenokortikální atrofie je spojena s trvalým snižováním aktivace kortikotropních receptorů v adrenokortikálních buňkách.
Poznamenávají však, že tento mechanismus by vysvětlil vysoký výskyt vaskulární nestability nadledvin u chirurgických pacientů s dlouhodobým kritickým onemocněním, “což potvrzuje naše pozorování, že pacienti, kteří alespoň reagují na stimulaci kortikotropiny, měli produkci a nižší clearance kortizolu, navzdory podobné bazální hladině kortizolu, ve srovnání s ostatními pacienty. “
Ačkoli to každá samostatná studie naznačuje, potvrzení výsledků pomocí více přístupů pomáhá vyvodit závěry. Vylučování kortizolu močí bylo zvýšeno u kriticky nemocných pacientů, ale hladiny metabolitu kortizolu byly normální nebo nízké navzdory zvýšené produkci kortizolu; Tento vzorec je zcela odlišný od vzoru Cushingova syndromu.
U kriticky nemocných pacientů indikuje množství metabolitů kortizolu v moči nižší aktivitu A-kruhových reduktáz a čisté potlačení přechodu z kortizolu na kortizon. Tato interpretace byla potvrzena nízkými hladinami mRNA a proteinů a nízkou aktivitou A-kruhových reduktáz ve vzorcích jaterní biopsie.
Autoři litují, že neměli vzorky ledvin pro kvantifikaci hladin 11p-HSD2, ale u kriticky nemocných pacientů studie se stabilními izotopy ukázala změnu produkce kortisonů, což naznačuje, že aktivita 11p-HSD2 byla potlačeno
Na druhé straně aktivita 11p-HSD1 proteinu a enzymu ve vzorcích biopsie a tvorba kortizolu D3 in vivo se nezměnily, takže je nemožné, aby změněná regenerace kortizolu z Kortizon představuje určitou roli u pacientů. „Ačkoli teoreticky hypoperfúze orgánů, které metabolizují kortizol, by mohla snížit degradaci kortizolu, “ tvrdí autoři, „tento faktor naše nálezy nevysvětluje.
Naproti tomu je žlučové kyseliny známo, že jsou kompetitivními inhibitory a supresory transkripce enzymů metabolizujících kortizol. Tato pozorování u pacientů a zvířat s cholestázou vysvětlují inhibici metabolismu glukokortikoidů žlučovými kyselinami.
Negativní korelace mezi expresí a aktivitou A-kruhových reduktáz a cirkulujícími hladinami žlučových kyselin naznačuje, že u kriticky nemocných pacientů mohou vysoké hladiny žlučových kyselin snížit metabolismus kortizolu, což je hypotéza, která musí být potvrzena další vyšetřování. “
Mezi omezení jejich studie vědci zmiňují:
Zaprvé by mohlo být ideální zdokumentovat všechny změny v jedné populaci pacientů, což nebylo možné, částečně z etických důvodů. Potvrzují však, že pět skupin pacientů bylo porovnáno a výsledky všech studií potvrdily jejich hypotézu o snížení degradace kortizolu.
Za druhé, biopsie byla získána při pitvách, což mohlo způsobit chyby. U pacientů, kteří přežili, však byla také pozorována snížená clearance kortizolu.
Tato zjištění mají klinické důsledky.
„Naše data naznačují, že nízká kortizolová odpověď na stimulaci kortikotropiny nemusí nutně odrážet nedostatečnost nadledvin.“
Existence hyperkortisolémie během kritického onemocnění, které je výsledkem snížení degradace kortizolu, „mění naše znalosti o stresové reakci“.
Nižší inaktivace kortizolu může být důležitá nejen pro zvýšení jeho cirkulujících hladin, ale také pro zvýšení hladin a aktivity kortizolu v životních tkáních, které exprimují inhibiční enzymy. V praxi však údaje naznačují, že „stresové dávky“ hydrokortizonu (200 mg / den), které se používají k nahrazení produkce kortizolu u kriticky nemocných s podezřením na nadledvin, minus 3krát vyšší.
Konečně říkají: „naše data naznačují, že nízká kortizolová odpověď na stimulaci kortikotropiny nemusí nutně odrážet adrenální nedostatečnost, protože produkce kortizolu u kriticky nemocných pacientů není subnormální a potlačení clearance kortizolu udržuje hyperkortisolémie. "Naše výsledky proto mohou pomoci vysvětlit, proč studie zkoumající účinek každodenního podávání 200 mg hydrokortizonu u pacientů se sepsou (na základě nízké odpovědi kortizolu na stimulaci kortikotropiny) přinesl protichůdné výsledky. “
Nakonec autoři došli k závěru, že u kriticky nemocných pacientů přijatých na JIP lze abnormální hladiny kortizolu v krvi vysvětlit snížením jejich metabolismu. Toto zjištění má potenciální důsledky pro diagnostiku adrenální nedostatečnosti a její léčbu u pacientů přijatých na JIP.
Zdroj:
Tagy:
Léky Odlišný Zdraví
Tato stresová reakce však nemusí stačit ke zlepšení vývoje pacientů s relativní adrenální nedostatečností. Vermes a kol. Uváděli pouze přechodné zvýšení hladin kortikotropinů během kritického onemocnění, zatímco hladiny kortizolu zůstaly zvýšené. Tato paradoxní disociace mezi hladinami kortizolu a kortikotropinů byla také pozorována v jiných stresových podmínkách.
Kromě alternativních aktivátorů produkce kortizolu, jako jsou například prozánětlivé cytokiny, může být dalším vysvětlením zvýšení kortizolu s potlačením kortikotropinem nižší degradace kortizolu.
Hlavními cestami clearance kortizolu jsou játra (prostřednictvím reduktáz A-kruhu [5a-reduktáza a 5a-reduktáza)) a ledviny (prostřednictvím 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2 . -HSD2], který přeměňuje kortizol na kortizon). Tato degradace kortizolu je kompenzována jeho regenerací z kortizonu prostřednictvím 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1 (11a-HSD1) v játrech a tukové tkáni. Regulace těchto enzymů je složitá.
Na druhé straně u kriticky nemocných pacientů by vysoké hladiny cirkulujících žlučových kyselin mohly mít silnou supresivní sílu nad expresí a aktivitou enzymů, které metabolizují kortizol.
Autoři předpokládají, že metabolismus kortizolu je snížen během kritického onemocnění, což přispívá k trvalé hyperkortisolemii, která upřednostňuje negativní zpětnou vazbu kortikotropinu.
Metody
Pro hodnocení nejdůležitějších enzymů, které metabolizují kortizol, bylo testováno 5 aspektů jejich metabolismu u 158 pacientů na jednotce intenzivní péče (ICU), které byly porovnány se 64 kontrolami:
a) denní hladiny kortikotropinu a kortizolu;
b) plazmatická clearance kortizolu, metabolismus a produkce během infúze steroidních hormonů značených deuteriem jako indikátorů;
c) plazmatický clearance 100 mg hydrokortizonu;
d) hladiny metabolitu kortizolu v moči a
e) hladiny messengerové RNA (mRNA) a proteinů v játrech a tukové tkáni.
Výsledky
Bylo zjištěno, že hladiny cirkulujícího kortizolu u pacientů přijatých na JIP byly vyšší než u kontrol, zatímco hladiny kortikotropinů byly nižší. U pacientů byla produkce kortizolu o 83% vyšší, se snížením clearance> 50% během infúze stopovacích látek a také po podání 100 mg hydrokortizonu.
Všechny tyto faktory představovaly zvýšení plazmatických hladin kortizolu o faktor 3, 5 ve srovnání s kontrolami. Změna clearance kortizolu také korelovala s nižší reakcí kortizolu na stimulaci kortikotropinem. Snížení metabolismu kortizolu bylo spojeno se sníženou inaktivací kortizolu v játrech a ledvinách, o čemž svědčí množství kortizolu v moči, kinetické značení a hodnocení vzorků biopsie jater.
Komentáře
V této studii byly zvýšené hladiny kortizolu u kriticky nemocných pacientů vysvětleny jen částečně 83% zvýšením produkce kortizolu ve srovnání s kontrolami. Protože hladiny kortikotropinů byly ve skupině pacientů paradoxně nízké, existuje podezření na existenci mechanismů, které závisí na ose hypothalamicko-hypofýza-nadledvin. Autoři ověřili, že změna clearance kortizolu přispěla k hyperkortisolemii, což je účinek již pozorovaný ve studiích provedených v padesátých letech před zavedením UTI.
Snížení clearance kortizolu lze vysvětlit potlačením hladin reduktáz A-kruhu a 11p-HSD2. Za jiných okolností, kdy je metabolismus kortizolu snížen, jako je vrozený deficit 11a-HSD2, vede negativní negativní zpětná vazba z osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina k kompenzační regulaci pod sekrecí kortizolu, s nižšími hladinami kortikotropinu a adrenokortikální atrofie. Zvýšené hladiny a produkce kortizolu u pacientů léčených UTI odrážejí přítomnost permanentních stimulů sekrece kortizolu.
V přítomnosti nízkých hladin kortikotropinu může být vysvětlením zvýšená citlivost na kortikotropin. Autoři se však domnívají, že se to během kritického onemocnění jeví jako nemožné, vzhledem k tomu, že reakce kortizolu na stimulaci kortikotropiny není zvýšena. Nejpravděpodobněji se podle nich vyskytují další látky, jako jsou neuropeptidy, katecholaminy nebo cytokiny, zejména proto, že hladiny cytokinů byly velmi vysoké a pozitivně korelovaly s produkcí kortizolu.
Role cytokinů byla rovněž potvrzena zjištěním, že pouze pacienti s výrazným zánětem měli vyšší úroveň produkce kortizolu než kontroly, zatímco clearance kortizolu byla potlačena bez ohledu na zánětlivý stav. Autoři uvádějí, že u pacientů se sníženou clearancí kortizolu je stále nutné zkoumat, zda adrenokortikální atrofie je spojena s trvalým snižováním aktivace kortikotropních receptorů v adrenokortikálních buňkách.
Poznamenávají však, že tento mechanismus by vysvětlil vysoký výskyt vaskulární nestability nadledvin u chirurgických pacientů s dlouhodobým kritickým onemocněním, “což potvrzuje naše pozorování, že pacienti, kteří alespoň reagují na stimulaci kortikotropiny, měli produkci a nižší clearance kortizolu, navzdory podobné bazální hladině kortizolu, ve srovnání s ostatními pacienty. “
Ačkoli to každá samostatná studie naznačuje, potvrzení výsledků pomocí více přístupů pomáhá vyvodit závěry. Vylučování kortizolu močí bylo zvýšeno u kriticky nemocných pacientů, ale hladiny metabolitu kortizolu byly normální nebo nízké navzdory zvýšené produkci kortizolu; Tento vzorec je zcela odlišný od vzoru Cushingova syndromu.
U kriticky nemocných pacientů indikuje množství metabolitů kortizolu v moči nižší aktivitu A-kruhových reduktáz a čisté potlačení přechodu z kortizolu na kortizon. Tato interpretace byla potvrzena nízkými hladinami mRNA a proteinů a nízkou aktivitou A-kruhových reduktáz ve vzorcích jaterní biopsie.
Autoři litují, že neměli vzorky ledvin pro kvantifikaci hladin 11p-HSD2, ale u kriticky nemocných pacientů studie se stabilními izotopy ukázala změnu produkce kortisonů, což naznačuje, že aktivita 11p-HSD2 byla potlačeno
Na druhé straně aktivita 11p-HSD1 proteinu a enzymu ve vzorcích biopsie a tvorba kortizolu D3 in vivo se nezměnily, takže je nemožné, aby změněná regenerace kortizolu z Kortizon představuje určitou roli u pacientů. „Ačkoli teoreticky hypoperfúze orgánů, které metabolizují kortizol, by mohla snížit degradaci kortizolu, “ tvrdí autoři, „tento faktor naše nálezy nevysvětluje.
Naproti tomu je žlučové kyseliny známo, že jsou kompetitivními inhibitory a supresory transkripce enzymů metabolizujících kortizol. Tato pozorování u pacientů a zvířat s cholestázou vysvětlují inhibici metabolismu glukokortikoidů žlučovými kyselinami.
Negativní korelace mezi expresí a aktivitou A-kruhových reduktáz a cirkulujícími hladinami žlučových kyselin naznačuje, že u kriticky nemocných pacientů mohou vysoké hladiny žlučových kyselin snížit metabolismus kortizolu, což je hypotéza, která musí být potvrzena další vyšetřování. “
Mezi omezení jejich studie vědci zmiňují:
Zaprvé by mohlo být ideální zdokumentovat všechny změny v jedné populaci pacientů, což nebylo možné, částečně z etických důvodů. Potvrzují však, že pět skupin pacientů bylo porovnáno a výsledky všech studií potvrdily jejich hypotézu o snížení degradace kortizolu.
Za druhé, biopsie byla získána při pitvách, což mohlo způsobit chyby. U pacientů, kteří přežili, však byla také pozorována snížená clearance kortizolu.
Tato zjištění mají klinické důsledky.
„Naše data naznačují, že nízká kortizolová odpověď na stimulaci kortikotropiny nemusí nutně odrážet nedostatečnost nadledvin.“
Existence hyperkortisolémie během kritického onemocnění, které je výsledkem snížení degradace kortizolu, „mění naše znalosti o stresové reakci“.
Nižší inaktivace kortizolu může být důležitá nejen pro zvýšení jeho cirkulujících hladin, ale také pro zvýšení hladin a aktivity kortizolu v životních tkáních, které exprimují inhibiční enzymy. V praxi však údaje naznačují, že „stresové dávky“ hydrokortizonu (200 mg / den), které se používají k nahrazení produkce kortizolu u kriticky nemocných s podezřením na nadledvin, minus 3krát vyšší.
Konečně říkají: „naše data naznačují, že nízká kortizolová odpověď na stimulaci kortikotropiny nemusí nutně odrážet adrenální nedostatečnost, protože produkce kortizolu u kriticky nemocných pacientů není subnormální a potlačení clearance kortizolu udržuje hyperkortisolémie. "Naše výsledky proto mohou pomoci vysvětlit, proč studie zkoumající účinek každodenního podávání 200 mg hydrokortizonu u pacientů se sepsou (na základě nízké odpovědi kortizolu na stimulaci kortikotropiny) přinesl protichůdné výsledky. “
Nakonec autoři došli k závěru, že u kriticky nemocných pacientů přijatých na JIP lze abnormální hladiny kortizolu v krvi vysvětlit snížením jejich metabolismu. Toto zjištění má potenciální důsledky pro diagnostiku adrenální nedostatečnosti a její léčbu u pacientů přijatých na JIP.
Zdroj:
