Javlor

1 ml koncentrátu obsahuje 25 mg vinfluninu (ve formě ditartarátu).

Akce

Protinádorová droga. Vazbou na tubulin na vazebných místech alkaloidů Vinca nebo v jejich blízkosti inhibuje vinflunin jeho polymeraci v mikrotubulích, narušuje dynamiku mikrotubulů, způsobuje progresivní inhibici tvorby mitotického vřetene a v důsledku toho zastavuje buněčnou mitózu a buněčnou smrt apoptózou. In vivo má vinflunin silnou protinádorovou aktivitu v různých myších modelech lidské rakoviny, a to jak z hlediska prodloužení doby přežití, tak i inhibice růstu nádoru. Farmakokinetika vinfluninu je lineární v rozmezí dávek (30 mg / m2 až 400 mg / m2) používaných u pacientů s rakovinou. Koncentrace vinfluninu v krvi do značné míry koreluje se závažností leukopenie, neutropenie a únavy. Přibližně 67% je vázáno na plazmatické bílkoviny. Terminální distribuční objem je vysoký, kolem 35 l / kg, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Je metabolizován polyfunkčními esterázami na 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - aktivní metabolit a hlavní metabolit v krvi a prostřednictvím CYP3A4 na jiné neaktivní metabolity. T0,5 vinfluninu v konečné fázi je přibližně 40 h. DVFL se tvoří pomaleji a vylučuje se pomaleji (T0,5 přibližně 120 h). Vinflunin a jeho metabolity se vylučují stolicí (2/3) a močí (1/3).

Dávkování

Intravenózně. Léčba by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorových léků a měla by být omezena na pracoviště specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie. Před zahájením každého léčebného cyklu je třeba provést kompletní krevní obraz. Pro zahájení léčby (první podání) musí být počáteční ANC ≥ 1 500 / mm3, počet krevních destiček ≥ 100 000 / mm3. Doporučená dávka vinfluninu je 320 mg / m2. každé 3 týdny Pokud je výkonnostní stav (PS) WHO / ECOG 1 nebo 0 a došlo k předchozímu ozáření pánve, měla by být léčba zahájena dávkou 280 mg / m2. Pokud v 1. cyklu nedojde k žádné hematologické toxicitě, která by vedla ke zpoždění nebo ke snížení dávky, lze dávku v následujících cyklech zvýšit na 320 mg / m2 každé 3 týdny. Zpoždění dávky v následujících cyklech kvůli toxicitě. U pacientů s ANC 3 nebo trombocyty 3 v den infuze je třeba léčbu odložit, dokud nedojde ke zlepšení (ANC ≥ 1 000 / mm3 a trombocyty ≥ 100 000 / mm3), a podle potřeby upravit dávku; pokud nedojde ke zlepšení do 2 týdnů, měla by být léčba ukončena. Pokud se v den plánované infuze vyskytne středně závažná, závažná nebo život ohrožující toxicita pro cílové orgány, léčba by měla být odložena, dokud se pacient nezotaví ze středně závažných nebo žádných známek toxicity, nebo dokud není pacient na výchozí hodnotě a podle potřeby upravena dávka; pokud nedojde ke zlepšení do 2 týdnů, měla by být léčba ukončena. Léčba by měla být přerušena, pokud se u pacientů s anamnézou infarktu myokardu nebo anginy pectoris objeví ischemie myokardu. Úpravy dávky v závislosti na toxicitě. Pokud se u pacienta objeví: neutropenie stupně 4 (ANC 3)> 7 dní nebo febrilní neutropenie (ANC 3 a horečka ≥ 38,5 ° C) nebo mukozitida stupně 2 nebo zácpa ≥ 5 dnů nebo ≥ stupeň 3jakékoli trvání nebo jakýkoli jiný typ toxicity stupně ≥ 3 (kromě zvracení nebo nevolnosti stupně 3), u první takové nežádoucí příhody by měla být dávka vinfluninu snížena na 280 mg / m2. (pro počáteční dávku 320 mg / m2) nebo až 250 mg / m2 (pro počáteční dávku 280 mg / m2); pro událost 2 by měla být dávka vinfluninu snížena na 250 mg / m2. (v případě počáteční dávky 320 mg / m2) nebo trvale přerušit léčbu (v případě počáteční dávky 280 mg / m2); u události 3 by měla být léčba trvale přerušena (při počáteční dávce 320 mg / m2). Úpravy dávky u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s protrombinovým časem> 70% normálu (PW) a alespoň s jedním z následujících kritérií není nutná žádná úprava dávky: . Dávka 200 mg / m2 jednou za 3 týdny se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) nebo u pacientů s protrombinovým časem ≥ 50% PW a bilirubinem> 3 x ULN as aminotransferázami> ULN a GGT> ULN. Vinflunin nebyl studován u pacientů se závažným poškozením jater (Child-Pugh C), ani u pacientů s protrombinovým časem 5x ULN nebo s izolovanými transaminázami> 2,5x ULN (≥ 5x ULN pouze v případě metastázování). játra) nebo s hladinami GGT> 15 x ULN. Úpravy dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. CCr (clearance kreatininu)> 60 ml / min - není nutná žádná úprava dávky. Středně závažné poškození ledvin (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 jednou za 3 týdny Závažné poškození ledvin (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 povrchu těla každé 3 týdny Pokud dojde k toxicitě, upravte dávku pro následující léčebné cykly, jak je uvedeno níže. Úpravy dávky u starších pacientů. U pacientů ve věku 2 roky každé 3 týdny není nutná žádná úprava dávky. U pacientů ve věku ≥ 80 let - 250 mg / m2 každé 3 týdny. Pokud dojde k toxicitě, je třeba dávku upravit v následujících léčebných cyklech, jak je uvedeno níže. Úpravy dávky podle toxicity u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u starších osob. Neutropenie stupně 4 (ANC 3)> 7 dní nebo febrilní neutropenie (ANC 3 a horečka ≥ 38,5 ° C) nebo mukositida nebo zácpa stupně 2 ≥ 5 dnů nebo ≥ stupeň 3 po jakékoli trvání nebo jiný typ Toxicita stupně ≥ 3 (kromě zvracení nebo nevolnosti stupně 3), u první takové nežádoucí příhody by měla být dávka vinfluninu snížena na 250 mg / m2. (pro počáteční dávku 280 mg / m2) nebo až 225 mg / m2 (pro počáteční dávku 250 mg / m2); u události 2 by měla být léčba trvale přerušena (bez ohledu na počáteční dávku vinfluninu). Způsob dávání. Koncentrát musí být před podáním naředěn (pomocí 0,9% infuzního roztoku NaCl nebo 5% infuzního roztoku glukózy). Podávejte pouze intravenózně po dobu 20 minut infuze. Nepodávejte jako intravenózní bolus. Intratekální podání může být fatální. Lék lze podávat jak periferní žilní punkcí, tak centrálním přístupem. Po podání do periferní žíly může vinflunin způsobit podráždění žíly; v případě jemných nebo tvrdých žil, lymfedému nebo nedávné punkci stejné žíly může být výhodnější podávat lék pomocí centrálního žilního katétru. Abyste zabránili extravazaci, ujistěte se před zahájením infuze, že jehla je správně umístěna v žíle. Pro propláchnutí žíly vždy po naředění léčiva podejte alespoň stejný objem 0,9% infuzního roztoku NaCl nebo 5% infuzního roztoku glukózy.

Indikace

Monoterapie pro léčbu dospělých pacientů s pokročilým nebo metastatickým přechodným karcinomem močových cest po selhání předchozí léčby platinou; účinnost a bezpečnost vinfluninu nebyla stanovena u pacientů s výkonnostním stavem (PS) ≥2.

Kontraindikace

Přecitlivělost na vinflunin, jiné vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku. Nedávná (během posledních 2 týdnů) nebo současná závažná infekce. Výchozí absolutní počet neutrofilů (ANC) 3 pro první podání, výchozí ANC 3 pro následující podání. Počty krevních destiček 3. Kojení.

Opatření

Neexistují žádné indikace pro použití vinfluninu u dětí. Před každou infuzí vinfluninu je třeba provést kompletní krevní obraz, aby se stanovily hladiny ANC, krevních destiček a hemoglobinu. Doporučená dávka by měla být snížena u pacientů s hematologickou toxicitou. Používejte opatrně u pacientů s rizikem arytmií (včetně městnavého srdečního selhání, prodloužení QT v anamnéze, hypokalemie) a u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění (zejména u pacientů s anamnézou infarktu myokardu, ischemie nebo angina pectoris). Pacienti užívající tento lék by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neprojevují nežádoucí účinky na srdce. Podávání vinfluninu by mělo být přerušeno v případě ischemie myokardu. Vzhledem k riziku závažné hyponatrémie se během léčby vinfluninem doporučuje pravidelné sledování hladin sodíku v krvi. U pacientů s poruchou funkce jater, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin, by měla být dávka snížena u pacientů ve věku ≥ 75 let. Léčba vinfluninem by měla být ukončena u pacientů se symptomy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (jako jsou bolesti hlavy, zmatenost, záchvaty, poruchy zraku, hypertenze, nauzea, zvracení). U pacientů, u kterých se objeví příznaky PRES, by měl být sledován krevní tlak. Pro potvrzení diagnózy se doporučuje zobrazení mozku. Klinické a radiologické příznaky obvykle po přerušení léčby rychle vymizí bez následků. Vzhledem k možnosti vinfluninu způsobovat zácpu by pacienti měli být poučeni o vhodné dietě, včetně orální hydratace, příjmu vlákniny a užívání laxativ 1. až 5. nebo 7. den léčebného cyklu. Pacienti se zvýšeným rizikem zácpy (např. Současné užívání opioidních analgetik, peritoneální rakovina, rezistence břicha, předchozí velká operace břicha) by měli dostávat osmotická laxativa jednou denně ráno před snídaní v 1. až 7. den. . Pokud je přítomna gastrointestinální toxicita nebo mukositida, měla by být dávka vinfluninu upravena.

Nežádoucí aktivita

Velmi časté: neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, hyponatrémie, snížená chuť k jídlu, periferní senzorická neuropatie, zácpa, bolest břicha, zvracení, nauzea, stomatitida, průjem, alopecie, myalgie, astenie, únava, reakce v místě vpichu , horečka, hubnutí. Časté: infekce neutropenie, infekce (virová, bakteriální, plísňová), febrilní neutropenie, přecitlivělost, dehydratace, nespavost, synkopa, bolest hlavy, závratě, neuralgie, dysgeuzie, neuropatie, bolesti uší, tachykardie, hypertenze, žilní trombóza, zánět žíly, hypotenze, dušnost, kašel, střevní obstrukce, dysfagie, změny v ústní části úst, poruchy trávení, vyrážka, kopřivka, svědění, nadměrné pocení, svalová slabost, bolesti kloubů, zad, čelisti, končetin, kostí, kosterní, bolest na hrudi, zimnice, bolest, otok. Méně časté: Neutropenická sepse, bolest nádorů (hlášena po uvedení na trh), syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) (hlášeno po uvedení na trh), periferní motorická neuropatie, poruchy zraku, vertigo, tinnitus, ischemie myokardu, infarkt myokardu, syndrom akutní dechové tísně (ARDS), bolest v krku a hrtanu, bolestivé polykání, žaludeční poruchy, ezofagitida, změny dásní, suchá kůže, erytém, selhání ledvin, extravazace, zvýšené transaminázy, zvýšené tělesná hmotnost. Vzácné: syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (hlášený po uvedení na trh).

Těhotenství a kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že vinflunin je teratogenní a embryotoxický; existuje potenciální riziko rozvoje embryo-fetálních defektů u lidí. Vinflunin by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Muži a ženy ve fertilním věku by měli během léčby a po dobu 3 měsíců po posledním podání vinfluninu používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, měla by být pacientka informována o riziku pro nenarozené dítě a měla by být pečlivě sledována. Je třeba zvážit genetické poradenství. Genetické poradenství se také doporučuje pacientům, kteří si přejí mít po léčbě děti. Kojení je během léčby vinfluninem kontraindikováno. Vzhledem k možnosti nevratné neplodnosti spojené s léčbou vinfluninem by mělo být doporučeno skladování vzorku spermatu před zahájením léčby.

Komentáře

V případě nežádoucích účinků ovlivňujících schopnost soustředit se a reagovat (např. Únava, závratě, mdloby) se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje. Lék by měl být skladován při teplotě 2-8 stupňů C.

Interakce

Vinflunin nemá vlastnosti induktoru CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 ani není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce s cisplatinou, karboplatinou, kapecitabinem, gemcitabinem a doxorubicinem (ačkoli kombinace s doxorubicinem je spojena se zvláště vysokým rizikem hematologické toxicity). Vinflunin je substrátem Pgp jako jiné vinka alkaloidy, ale s nižší afinitou - riziko klinicky významných interakcí v tomto mechanismu by mělo být nízké. Silné inhibitory CYP3A4 (např. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol a grapefruitový džus) a silné induktory (např. Rifampicin a třezalka tečkovaná - Hypericum perforatum) mohou zvyšovat nebo snižovat hladiny vinfluninu a DVFL v krvi - je třeba se vyhnout kombinaci vinfluninu a těchto léků . Paclitaxel a docetaxel (substráty CYP3) mohou mírně zpomalit metabolismus vinfluninu. Současné užívání vinfluninu a jiných léků, které prodlužují QT / QTc interval, se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku arytmie. Použití vinfluninu s pegylovaným / liposomálním doxorubicinem mělo za následek 15-30% zjevné zvýšení koncentrace a 2 až 3násobné zjevné snížení AUC doxorubicinu, i když ne v koncentraci metabolitu doxorubicinolu (takové změny mohou souviset s adsorpcí vinfluninu na liposomy a změnou v krevní složky) - tento typ kombinace používejte opatrně. Současné užívání opioidních analgetik s vinfluninem může zvýšit riziko zácpy.

Přípravek obsahuje látku: vinflunin