Srdečně vítám! Jsem matkou šestiletého dítěte trpícího fenylketonurií. Po dlouhém boji jsme konečně dostali genetický test, a proto mám otázku. Po druhých testech (protože v prvních testech byla detekována pouze jedna mutace R408W) bylo u mého dítěte zjištěno, že má další mutaci Q226X, která je popsána v databázi WWW.PAHDB, ale informace o klinickém významu nejsou k dispozici, proto v současné době není možné uvést korelaci gen fenylotypu. Vyvstává tedy otázka, jakou formu fenylketonurri má můj syn, protože výsledky koncentrace fenylalaninu bez stravy jsou minimálně zvýšené.
Dobrý den slečno!
Bohužel v případě většiny genetických onemocnění není možné stanovit absolutní korelaci mezi genotypem a fenotypem, to znamená na základě výsledků pouze genetického testování s jistotou předpovědět závažnost onemocnění. To je také případ fenylketonurie. Forma fenylketonurie se proto určuje hlavně na základě klinického obrazu (tolerovaná hladina fenylalaninu ve stravě - klasická, střední, mírná fenylketonurie, mírná hyperfenylalaninémie a účinnost léčby tetrahydrobiopterinem - fenylketonurií BH4 - „citlivá“ nebo „necitlivá“).
Výsledek genetického testování nám samozřejmě poskytuje cenné informace o typu defektu v daném genu, ze kterých lze vyvodit obecné závěry o míře poškození funkce genového produktu. V případě běžné mutace v genu PAH, která způsobí změnu aminokyseliny (stavební blok proteinu) argininu na tryptofan v poloze 408 ve fenylalaninhydroxyláze (R408W), je struktura proteinu narušena, což způsobí téměř úplnou ztrátu jeho enzymatické aktivity.
Mnohem vzácnější mutace Q226X způsobuje předčasné „přepisování“ genetického kódu DNA v poloze 226 na „templát“ RNA, na jehož základě se poté vytvoří protein. Pouze na základě výsledků genetického testu by se tedy dalo očekávat těžký průběh onemocnění u osoby, která má dvě výše zmíněné mutace.
Jak však již bylo zmíněno, lékařská literatura popisuje případy pacientů s fenylketonurií, u nichž se nepodařilo předpovědět průběh onemocnění na základě detekovaného typu genetického defektu. Přítomnost dvou různých „těžkých“ mutací paradoxně může mít za následek méně závažné příznaky, než jaké předpovídají příznaky pro každou z těchto mutací zvlášť.
Existují různé hypotézy, které vysvětlují tento stav věcí. Stačí zmínit, že fenylalaninhydroxyláza se skládá ze čtyř podjednotek (v případě normálního proteinu stejných, tzv. Homotetrameru), takže musí být důležité, jaké dvě mutace se u daného pacienta „setkají“ - to znamená, jak budou alterované podjednotky takového abnormálního proteinu spolupracovat .
Předpokládá se také, že změny v jiných genech ovlivňují závažnost onemocnění. Předpokládám, že obě mutace detekované u vašeho dítěte se nacházejí na každé ze dvou kopií genu PAH (jedna kopie je zděděna od otce a druhá od matky). Pokud jste s otcem dítěte provedli genetický test a jeden z vás je zdravým nositelem mutace Q226X a druhý - mutace R408W, je to zde. Pokud jste takový test neprovedli, nelze vyloučit, že obě mutace detekované u vašeho syna se nacházejí společně pouze na jedné kopii genu.„Mírnější“ mutace by pak měla být hledána na druhé kopii genu. Tato situace by také mohla vysvětlit mírný průběh nemoci vašeho syna.
Máte-li jakékoli další dotazy, kontaktujte mě ohledně genetického poradenství.
S pozdravem, Dr. Krystyna Spodar
Pamatujte, že odpověď našeho odborníka je informativní a nenahradí návštěvu lékaře.
Krystyna SpodarKrystyna Spodar - specialistka v oboru klinické genetiky na NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Varšava, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]
Expert odpovídá na otázky týkající se genetických chorob a vrozených vad, dědičnosti a prenatální diagnostiky.
