Inhibitory tyrosinkinázy jsou léky používané při léčbě rakoviny. Působení této skupiny látek je založeno na blokování konkrétního typu enzymů - tyrosinkináz. Studie z posledních 30 let ukázaly, že tyto enzymy vykazují zvýšenou aktivitu v neoplastických lézích. Inhibitory tyrosinkinázy se používají v cílené terapii proti rakovinovým buňkám.
Obsah
- Co je farmakoterapie rakoviny?
- Jak vznikají neoplastické změny?
- Jaká je funkce tyrosin kináz?
- Jaké jsou účinky poškození funkce tyrosin kináz?
- Jak fungují inhibitory tyrosinkinázy?
- Nereceptorové inhibitory tyrosinkinázy
- Inhibitory tyrosinkinázy receptoru
- Nežádoucí účinky inhibitorů tyrosinkinázy
Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) patří do skupiny léků, které jsou molekulárně cílené a používají se při léčbě rakoviny. Pokud jsou použity jako součást cílené terapie, působí selektivně a mají výrazně méně nežádoucích účinků.
Co je farmakoterapie rakoviny?
Hlavní metodou farmakologické léčby neoplastických změn je chemoterapie. V důsledku poškození se rakovinné buňky mohou neomezeně dělit. Rovněž nepodléhají programu přirozené buněčné smrti nebo apoptóze. Mechanismus účinku léků z této skupiny je založen na blokování buněčného dělení a zahájení jejich smrti.
Hlavním problémem chemoterapie je to, že cytostatické léky jsou toxické jak pro nemocné, tak pro zdravé buňky. Blokují buněčné dělení v celém těle. Poškozují zejména tkáně, ve kterých se vytváří velké množství nových buněk, např. Kostní dřeň. Tento mechanismus je zodpovědný za závažné vedlejší účinky chemoterapie.
V současné době je hledání nových protinádorových léků zaměřeno na látky, které budou co nejvíce škodlivé pro rakovinné buňky, aniž by byly zničeny zdravé. Díky velkému pokroku v oblasti molekulární biologie je možné vytvořit léky, které fungují jinak než klasická cytostatika. Tento nový přístup byl nazýván cílená terapie.
Cílená terapie funguje tak, že blokuje způsob přenosu signálů, které stimulují dělení v rakovinných buňkách. Zaměřuje se na konkrétní poškození přenosu informací, nikoli na samotné dělení buněk. Díky tomuto přístupu jsou nové léky selektivnější proti rakovinovým buňkám než klasická cytostatika. Takové přípravky jsou inhibitory tyrosinkinázy.
Jak vznikají neoplastické změny?
Rakovinné buňky vznikají v důsledku mutace v DNA, tj. Genetického materiálu, který obsahuje informace o jejich správném fungování. Ne všechna jeho poškození však vedou ke vzniku rakoviny. Změna se musí týkat informací o životním cyklu a rozdělení. Zdravé buňky se rozdělí, když obdrží signál, že je to nutné. Pokud jsou poškozeni, podstupují apoptózu, tj. Programovanou smrt. Rakovinné buňky tuto regulaci nemají, a proto se vymykají kontrole.
Mutace DNA mohou vzniknout spontánně, samy o sobě. Neoplastické změny jsou však nejčastěji způsobeny vnějším faktorem. Mohou to být chemické mutageny, tj. Různé typy toxických látek, které mají toxický účinek na genetický materiál. Například takové toxiny jsou obsaženy v cigaretovém kouři. Existují také fyzické mutageny. Tato skupina zahrnuje různé typy záření, např. UV.
Onkogenní viry mají také schopnost způsobit neoplastické změny. To je způsobeno tím, jak se množí v lidských buňkách. Viry zavádějí svůj genetický materiál do naší DNA a způsobují v ní změny. Studie ukázaly, že někdy tyto modifikace syntézy tyrosin kináz. Změny tohoto typu narušují kontrolu těla nad cykly buněčného dělení.
Jaká je funkce tyrosin kináz?
Tyrosinkinázy jsou enzymy, které působí jako regulační proteiny. Používají se k přenosu informací o základních funkcích buňky, jako je růst, pohyb nebo dělení. Tyrosinkinázy poškozené mutacemi posílají nepravdivé informace, což vede ke vzniku neoplastických změn.
Tyto enzymy lze rozdělit do dvou skupin: receptorové kinázy umístěné na buněčných membránách a cytoplazmatické kinázy umístěné uvnitř buňky. Receptorové proteiny nacházející se v membránách dostávají informace zvnějšku buňky ve formě chemických molekul, které se k nim připojují. Takovou informací může být například výzva k zahájení dělení buněk.
Intracelulární tyrosin kinázy jsou odpovědné za přenos signálu z receptorových proteinů do buňky. Stimulace kináz spouští proteinovou kaskádu, která vede k signální transdukci do jádra. Pokud se jedná o informaci o zahájení buněčného dělení, bude spuštěna poté, co bude přenesena cytoplazmatickými kinázami, které byly dříve stimulovány receptorovými kinázami. Tento regulační systém zajišťuje hladké fungování všech zdravých buněk v těle.
Jaké jsou účinky poškození funkce tyrosin kináz?
V důsledku mutace může být tento způsob přenosu informací v buňce narušen. Mutantní tyrosinkinázy nepřetržitě přenášejí informace o zahájení buněčného dělení. Nejsou regulovány signálními molekulami. To vede k nekontrolovanému množení buněk a následně k tvorbě neoplastických změn.
Bylo prokázáno, že mnoho malignit, včetně leukémie, vykazuje zvýšenou aktivitu tyrosin kináz. Mutantní proteiny v těchto neoplastických lézích absorbují a přenášejí signály příliš intenzivně. To vede k narušení buněčných procesů, jako je množení a programovaná smrt.
Dysregulace může nastat také autosekreční aktivací enzymu. Kvůli chybě stimuluje tyrosinkináza syntézu vlastního aktivátorového proteinu. Tento protein aktivuje kinázu, která znovu stimuluje syntézu aktivátoru. Tím se vytvoří samonosná reakční smyčka. Tento typ chyby ve fungování tyrosin kináz byl mimo jiné pozorován u rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, rakoviny močového měchýře a mozku.
Jak fungují inhibitory tyrosinkinázy?
Mechanismus účinku inhibitorů tyrosinkinázy je založen na připojení těchto léčiv k aktivnímu místu enzymu. Lék tedy blokuje aktivaci tyrosinkinázy. Důsledkem je, že je zastaven přenos informací do jádra o začátku nové divize.
Inhibitory tyrosinkinázy jsou účinné léky. Vykazují selektivitu proti neoplastickým buňkám, díky čemuž vyvolávají méně nežádoucích účinků než klasická cytostatika. Výhodou těchto léků je také to, že většina z nich je orálně. To zvyšuje komfort přijetí a eliminuje komplikace spojené s intravenózním podáním. Jejich bezpečnost použití a synergický účinek je činí vhodnými pro použití společně s klasickými cytostatiky.
Inhibitory tyrosinkinázy se nyní úspěšně používají v terapii rakoviny. Výzkum nových léků z této skupiny stále probíhá. Mnoho inhibitorů tyrosinkinázy je v klinickém vývoji.
Inhibitory tyrosinkinázy se dělí na nereceptorové a receptorové léky.
Nereceptorové inhibitory tyrosinkinázy
Léky z této skupiny jsou obzvláště účinné proti rakovinovým buňkám chronické myeloidní leukémie a akutní lymfocytární leukémie. Tato terapeutická skupina zahrnuje:
- imatinib - první schválený lék, který blokuje aktivitu tyrosin kináz. Používá se při léčbě leukémie a neoperovatelných nádorů gastrointestinálního traktu. Léčba imatinibem dosahuje vysokého procenta remise s relativně nízkými toxickými účinky. Největším problémem při léčbě tímto lékem je rezistence. Může se vyvinout během léčby, ale neoplastické léze mohou být u některých pacientů také primárně rezistentní na imatinib. To platí pro 20–30% pacientů, kteří nastupují na léčbu poprvé
- dasatinib - používá se k léčbě chronické myeloidní leukémie v případech rezistence na imatinib
- nilotinib - používá se také při rezistenci na imatinib
Inhibitory tyrosinkinázy receptoru
Tato skupina léků zahrnuje inhibitory receptorových kináz umístěných na povrchu buněčných membrán. V závislosti na typu receptoru, na který inhibitor působí, jej lze rozdělit do tří typů:
Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru se používají při léčbě maligních novotvarů, například kolorektálního karcinomu, rakoviny děložního čípku, plic a prostaty.
Tato kategorie zahrnuje:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Inhibitory receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor blokují tvorbu nových krevních cév v neoplastických lézích. Téměř všechny neoplastické nádory vylučují vaskulární endoteliální růstový faktor v reakci na nedostatek kyslíku. Stimuluje tvorbu krevních cév v neoplastické oblasti. To umožňuje okysličení nádoru a jeho další zvětšení. Použitím inhibitorů vhodných tyrosin kináz může být tento proces blokován. Tato skupina léků zahrnuje:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Inhibitory receptoru pro růstový faktor krevních destiček se používají při léčbě myeloidní leukémie, glioblastomu a mnoha dalších druhů rakoviny. Používají se také jako imunosupresiva při revmatoidní artritidě. Tato skupina zahrnuje:
tandutinib
leflunomid
Nežádoucí účinky inhibitorů tyrosinkinázy
Nežádoucí účinky těchto léků jsou pozorovány u více než 70% pacientů. Naštěstí obvykle mají střední až mírnou úroveň závažnosti. Intersticiální pneumonie je závažnou komplikací léčby, ale vyskytuje se velmi zřídka.
Nejběžnější nežádoucí účinky:
- průjem
- kožní změny
- slabost
- dysfunkce jater
Literatura
- Płużański A, Piorek A. Vedlejší účinky inhibitorů tyrosinkinázy - pokyny pro správu. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10,5603 / OCP.2016.0004. on-line přístup
- Inhibitory tyrosinkinázy v protinádorové terapii - Tyrosinkinázové inhalátory v protinádorové terapii, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online přístup
- Tyrosinkinázy - nový cíl protinádorové terapie, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line přístup
Přečtěte si více článků od tohoto autora
